肠道微生物群在细菌性肺炎发病机制中的关键作用：免疫细胞介导的孟德尔随机化分析新见解

为探究肠道微生物群（GM）与细菌性肺炎（BP）关系，研究人员开展孟德尔随机化分析，发现 GM 具保护作用。

　　在医学领域，肺部健康一直是人们关注的重点。细菌性肺炎（BP），作为一种由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌等病原体引起的肺部感染疾病，严重威胁着人类的健康，尤其是儿童、老年人和免疫功能低下的人群。它不仅会引发如发热、咳嗽（可能伴有黄绿色痰液）、胸痛、呼吸困难等典型症状，还可能导致恶心、呕吐和腹泻等胃肠道症状。

目前，针对细菌性肺炎的主要治疗方法包括抗生素治疗、支持性护理和辅助治疗。然而，这些治疗手段存在诸多问题。抗生素耐药性的出现，使得治疗效果大打折扣；长期使用抗生素还可能破坏肠道微生物群（GM）的平衡，引发过敏反应等不良后果。因此，深入了解影响细菌性肺炎发病率和死亡率的因素，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。

在这样的背景下，河北医科大学的研究人员展开了一项具有重要意义的研究。他们发现肠道微生物群在维持整体健康和调节免疫系统方面起着关键作用，但其在细菌性肺炎发病机制中的具体功能，以及免疫细胞在其中的潜在作用尚不清楚。基于此，研究人员提出了肠道微生物群、免疫细胞和细菌性肺炎之间可能存在潜在因果关系的假设，并进行了深入研究。该研究成果发表在《BMC Infectious Diseases》上。

研究人员采用了双向两样本单变量孟德尔随机化（UVMR）方法来研究肠道微生物群与细菌性肺炎之间的潜在因果关系。同时，将 UVMR 与多变量孟德尔随机化（MVMR）分析相结合，评估免疫细胞在肠道微生物群与细菌性肺炎风险关联途径中的中介作用。研究数据来源于芬兰的一项综合人群健康调查，其中包括 5959 名个体的人类基因型与粪便宏基因组数据，以及 196382 名参与者的细菌性肺炎数据和 731 种免疫细胞特征数据。

研究结果表明，孟德尔随机化分析确定了 18 种与细菌性肺炎显著相关的肠道微生物群。其中，梭菌纲（Clostridia）、短芽孢杆菌科（Brevibacillaceae）等 8 种细菌分类群与降低细菌性肺炎风险相关；而 Massiliomicrobiota sp002160815、肺炎克雷伯菌 A（Klebsiella A）等 10 种细菌分类群则与增加细菌性肺炎风险相关。同时，研究还发现 50 种免疫细胞特征与细菌性肺炎存在潜在关联，其中 27 种免疫细胞可能具有保护作用，23 种可能增加患病风险。

进一步的中介孟德尔随机化分析显示，Clostridia 对细菌性肺炎的保护作用主要是通过调节 CD3^-淋巴细胞中 HLA DR⁺自然杀伤细胞（HLA DR⁺ Natural Killer %CD3^- lymphocytes）的比例来实现的。评估中介效应发现，其效应大小为 -0.025（95% CI [-0.061, -0.000]），中介效应比例为 7.143%。

在讨论部分，研究人员指出，Clostridia 可能通过调节 HLA DR⁺ Natural Killer %CD3^- lymphocytes 的活性，增强宿主对细菌性肺炎的免疫反应。Clostridia 作为肠道微生物群的重要组成部分，可通过多种机制调节宿主免疫系统，如促进调节性 T 细胞（Tregs）的分化、减少炎症介质的产生等。HLA DR⁺ Natural Killer 细胞在先天免疫系统中具有重要作用，能够清除病原体和肿瘤细胞，在免疫调节中也发挥着关键作用。

该研究首次通过孟德尔随机化分析，明确了肠道微生物群与细菌性肺炎之间的因果关系，揭示了 Clostridia 通过 HLA DR⁺ Natural Killer %CD3^- lymphocytes 对细菌性肺炎的保护作用，为细菌性肺炎的预防和治疗提供了新的潜在靶点和思路。不过，研究也存在一定的局限性，如依赖线性模型可能无法充分反映非线性或环境相关机制，研究对象仅为欧洲血统人群，限制了研究结果的普遍性。未来的研究需要扩大样本范围，开展多民族的全基因组关联研究（GWAS）和孟德尔随机化分析，以进一步验证和完善这一研究成果。