综述：胸膜感染及其他胸膜机化形式的胸腔内纤溶疗法：现状与展望

本文回顾了胸腔内纤溶疗法（IPFT）在胸膜感染等疾病治疗中的应用，探讨其进展、挑战与未来方向。

　　

胸腔内纤溶疗法（IPFT）的发展历程

胸腔内纤溶疗法（Intrapleural fibrinolytic therapy，IPFT），有时也被称为胸腔内酶疗法（Intrapleural enzymatic therapy，IET），其应用于胸膜感染治疗已有数十年历史。它旨在加速胸膜感染伴机化、血胸残留或恶性胸腔积液分隔患者的胸腔引流。早期，IPFT 的使用存在诸多未知，比如最佳的纤溶药物或组合尚不明确，现有药物的剂量多为经验性选择，对于其有效性和安全性的提升也缺乏深入了解。

随着研究的推进，成功的 MIST2 试验为 IPFT 的应用提供了有力支持。该试验表明，IPFT 能够改善胸膜浑浊情况，缩短患者住院时间，减少短期手术转诊。不过，尽管取得了一定进展，之前存在的部分问题仍未完全解决，这也促使了对 IPFT 进一步研究和更新认识。

IPFT 的当前应用

目前，IPFT 通常被推荐用于存在胸腔分隔且胸腔引流失败的患者。但值得注意的是，像 MIST2 试验中的部分患者，即便存在自由流动的胸腔积液和胸膜感染，也接受了 IPFT 治疗。

一个共识小组根据患者首次放置胸腔引流管时的初始情况以及外科专业资源的可用性，对 IPFT 在胸膜感染中的应用进行了分层。同时，该小组推荐联合使用组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）和脱氧核糖核酸酶（DNase）进行治疗，剂量分别为 10mg 和 5mg，每天两次，这也是 MIST2 试验中采用的剂量。虽然推荐同时使用这两种药物，但它们之间相互作用的影响尚不明确。

在其他一些医疗中心，单药 IPFT 治疗胸膜感染的情况也有报道。研究显示，5mg tPA 与 5mg DNase 的起始剂量似乎是安全有效的。tPA 在联合用药中的剂量降低源于一些剂量递减研究，如 ADAPT2 试验。然而，即便降低剂量，出血仍然是一个并发症，因此还需要更多试验来测试 tPA/DNase 联合 IPFT 中降低剂量 tPA 的效果。

IPFT 与手术治疗脓胸的比较

IPFT 能够在一定程度上减少胸膜感染患者对手术干预的需求。不过，目前针对组织性胸膜感染中这两种治疗方法比较的研究相对较少。

对于脓胸的治疗，手术和 IPFT 的作用一直存在争议。早期脓胸手术与 IPFT 相比，可能会缩短胸腔引流管使用时间和住院时长，但手术具有侵入性，需要专业的手术团队操作，且会伴随较高的手术并发症发生率和死亡率。

MIST3 前瞻性研究对初始标准治疗（抗生素或胸腔闭式引流）失败的患者进行了比较，发现虽然标准治疗效果可能不如早期 IPFT 或电视胸腔镜手术（Video-assisted thoracoscopic surgery，VATS），但在 VATS 组中，高达 50% 的患者似乎并不需要手术治疗。近期一项针对胸腔引流失败患者的前瞻性试点研究比较了手术和 MIST2 中 tPA/DNase IPFT 的治疗效果，结果显示手术组在胸腔引流管使用时间和住院时长方面有更短的趋势。不过，还需要更多前瞻性临床试验来比较早期手术和 IPFT/IET 的疗效。此外，临床前研究中出现的新型低剂量 IPFT/IET 治疗方法，可能会使那些不适合手术或拒绝手术的患者受益。

单药治疗与联合治疗的探讨

tPA/DNase 联合 IPFT 中，两种药物是否会相互影响彼此的活性尚不清楚。虽然目前联合使用 tPA 具有一定优势，但在儿科胸膜感染中，单药胸腔内纤溶治疗似乎也是安全有效的，且 DNase 对于儿童使用纤溶药物并没有明显的优势。在血胸残留患者中，单药纤维蛋白溶酶 IPFT 同样表现出有效性和安全性，对于可能存在分隔的胸膜恶性肿瘤组织，其效果也有待进一步研究。目前，由于剂量选择和干预时机的不确定性，开展此类单药治疗试验具有一定挑战性。

总体而言，目前推荐使用 10mg tPA 和 5mg DNase 治疗成人胸膜感染，这一剂量方案具有相对较好的证据基础，但它是基于经验选择的，并非来自临床前剂量反应和毒理学研究。比如，更高剂量（如 12mg 或 15mg）的 tPA 是否能被更好地耐受且更有效？当前的给药方案是否真的是最优的？如果优化 tPA 剂量，DNase 的剂量是否还需要或仍是最优的？这些问题都需要在存在分隔的组织性胸膜感染和引流不畅的患者中进一步研究。

较低剂量的 tPA 可能对感染性胸腔分隔且引流失败的患者有效，但还需要更多临床试验证据支持。可以通过检测不同形式的 IPFT 在脓胸患者胸腔积液中产生纤维蛋白溶解和纤溶酶原激活剂（plasminogen activator，PA）活性的能力，来判断该剂量是否有效以及能否减少临床出血情况。在一项针对单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（single chain urokinase plasminogen activator，scuPA）的研究中，研究者测量了接受不同剂量 scuPA 治疗患者胸腔积液中的相关指标，以评估不同剂量方案的效果及其与临床结果的关系。scuPA 对胸腔积液中主要的 PA 抑制剂 —— 纤溶酶原激活物抑制剂 - 1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）相对具有抗性。一项 1 期临床试验表明，scuPA 耐受性良好，不会引起出血。

个性化 IPFT 治疗方法

目前，个性化 IPFT 治疗主要依赖于根据个体情况调整现有 IPFT 的用药剂量。例如，对于组织性胸膜感染的治疗，有人提出在 tPA/DNase 方案中对 tPA 进行分层给药。但除了这些剂量调整方法外，可靠且安全有效的个性化 IPFT 治疗手段还比较匮乏。

一种名为纤溶潜能测定（Fibrinolytic Potential Assay，FPA）的诊断方法，可用于评估 IPFT 克服胸腔积液中内源性 PA 抑制剂的能力，有望用于优化或个性化 IPFT 的用药剂量。FPA 表示在补充相对大剂量的纤维蛋白溶酶后，胸腔积液中可检测到的纤维蛋白溶解活性，其测量结果可作为 IPFT/IET 治疗或用药剂量的指导。在近期的 scuPA 1 期试验中对 FPA 进行了类似测量，但该检测方法还需要进行临床验证，未来还需进一步研究。

生物标志物与预测因素

近年来，人们发现胸腔积液中纤维蛋白溶解系统的成分不仅调节纤溶药物和 IPFT 的作用，还与胸膜感染的预后相关。胸腔积液中的 PAI-1 与胸腔内分隔的形成、严重程度、住院时间以及 12 个月死亡率有关。虽然 PAI-1 抗原浓度升高与分隔严重程度相关，但它的存在与临床结果并无直接关联。PAI-1 能够迅速抑制 tPA 和双链活性形式的尿激酶，在脓胸患者胸腔积液中检测到的 PAI-1 活性比总 PAI-1 抗原量要少。目前，PAI-1 活性在临床结果中的具体作用还需要进一步通过临床试验明确。由于这些样本是在 IPFT 广泛应用之前收集的，当时只有少数患者接受了 IPFT 治疗，因此未来还需要前瞻性分析来评估 PAI-1 对临床结果、IPFT 有效性和安全性的影响。

此外，胸膜感染患者胸腔积液中可溶性尿激酶受体（soluble urokinase receptor，suPAR）浓度升高，且在分隔性与非分隔性肺炎旁胸腔积液中存在差异，可用于预测是否需要更具侵入性的胸腔引流管管理。虽然 suPAR 是一个有前景的生物标志物，但它的有效性和临床实用性还需要进一步严格的临床试验验证。目前，胸腔积液 suPAR 作为 uPA 或 scuPA 的储存库的潜在作用，以及它对基于 uPA 的 IPFT 的影响尚不确定。

有研究发现，胸膜感染患者胸腔积液中存在纤溶酶原缺乏的情况，这主要是由中性粒细胞弹性蛋白酶对纤溶酶原的蛋白水解降解导致的。在体外实验中，补充纤溶酶原能够恢复胸腔积液的纤维蛋白溶解活性。不过该研究样本量较小，且在治疗后测量 PAI-1 活性的时间并不明确，PAI-1 缺乏可能与 IPFT 的近期给药和胸腔积液样本采集有关。在时间进程研究中，PAI-1 活性缺乏是暂时的，在使用 scuPA 进行 IPFT 治疗前采集样本时，这种缺乏情况基本消失。如果胸膜感染患者中持续出现纤溶酶原显著减少的情况，那么它和动态变化的 PAI-1 水平都可能导致 IET/IPFT 治疗失败。目前还需要进一步的临床前或临床研究，来探索在 tPA/DNase IFT/IET 中补充纤溶酶原的效果，并且在开展临床试验之前，通过临床前测试评估补充纤溶酶原的安全性、有效性以及剂量范围是很有必要的。同时，在胸膜机化情况下胸腔积液纤溶酶原浓度如何受 IPFT 补充纤溶酶原的调节，也需要更深入的研究。

未来研究方向

在 IPFT 技术方面，新的进展可能会带来新的突破。这些进展可能源于针对胸腔内纤维蛋白溶解、胸膜机化和引流不畅分隔的新治疗方法。

目前正在积极研究胸腔内给予 PAI-1 抑制肽或抗体辅助药物，这些新疗法有望提高 IPFT 的疗效。同时，新的药物递送形式，如脂质体递送，旨在降低有效 IPFT 的剂量并减少出血风险，也在探索之中。

此外，研究人员还在研究新的间皮促纤维化靶点，以寻找能够阻断胸膜机化和瘢痕形成的新干预靶点，比如糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthetase kinase 3β，GSK-3β）、心肌蛋白（myocardin）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 2（mTOR complex 2，mTORC2）和细胞分裂素 2（Dedicator of cytokinesis 2，DOCK2）。虽然这些靶点最终能否产生独立或与 IPFT 联合使用的有效干预措施还不确定，但这些研究方向具有很大的潜力，正在被积极推进。