探秘红斑狼疮相关肺动脉高压的转录组景观：炎症与疾病机制的深度剖析

为探究系统性红斑狼疮相关肺动脉高压（SLE-PAH）发病机制，研究人员分析转录组，发现炎症关键作用及潜在靶点。

　　在医学研究的神秘世界里，系统性红斑狼疮（SLE）就像一个隐藏在暗处的 “神秘杀手”。它是一种会攻击人体多个器官的自身免疫性疾病，而肺动脉高压（PAH）作为其严重并发症，更是让患者的生命面临巨大威胁。据了解，约 3% 的 SLE 患者会受到 PAH 的困扰，这一并发症常常是 SLE 患者死亡的主要原因之一，同时也严重影响患者的生活质量。然而，目前 SLE-PAH 的发病机制尚未完全明确，以往对其研究主要集中在基因组学方面，转录组学的研究存在明显空白。在这样的背景下，为了揭开 SLE-PAH 的神秘面纱，探索有效的治疗方法，来自中国医学科学院北京协和医院等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。这项研究成果发表在《Respiratory Research》杂志上，为该领域带来了新的曙光。

研究人员主要运用了 RNA 测序技术，对 100 例 SLE-PAH 患者和 95 例无 PAH 的 SLE 患者（SLE-nonPAH）的外周血样本进行检测分析。同时，利用非负矩阵分解聚类（cNMF）、通路富集分析、蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）分析等方法，深入探究疾病机制。研究样本来源于中国 SLE 治疗和研究组（CSTAR）队列，该队列是国内最大的 SLE 患者随访队列，为研究提供了丰富且可靠的数据支持。

研究结果如下：

1. 炎症参与 SLE-PAH 发病机制：通过对比 SLE-PAH 患者和 SLE-nonPAH 患者的基因表达，研究发现共有 882 个差异表达基因（DEGs）下调，442 个 DEGs 上调。基因集富集分析（GSEA）显示，SLE-PAH 组炎症水平显著高于 SLE-nonPAH 组。上调的 DEGs 在 TNFα 通过 NFκB 的信号通路、干扰素 γ、干扰素 α 以及炎症反应基因集等方面高度富集。GO 研究也表明，与免疫调节和防御反应相关的基因集显著富集。此外，多数干扰素刺激基因（ISGs）在 SLE-PAH 患者中表达大幅上升，B 细胞激活相关基因集也被富集，这意味着炎症和适应性免疫激活，尤其是 B 细胞相关的免疫激活，在 SLE-PAH 发病过程中发挥重要作用。
2. cNMF 聚类识别 SLE-PAH 不同亚组：运用 cNMF 对 100 例 SLE-PAH 患者基因表达数据进行分析，识别出三个不同的亚组。加入 95 例 SLE-nonPAH 患者作为对照重新聚类分析后，结果进一步验证了亚组划分的稳定性。主成分分析（PCA）也证实了这些亚组的存在。
3. SLE-PAH 亚组展现不同炎症水平：对三个亚组进行 GSEA 分析，发现它们呈现出不同的炎症水平，分别为高炎症、中炎症和低炎症。不同亚组在 PAH 严重程度和 B 型利钠肽（BNP）水平等临床特征上存在显著差异。高炎症亚组 PAH 症状最轻，中炎症亚组 PAH 症状最严重。
4. IL-6 在高炎症 SLE-PAH 亚组中的作用：对高炎症亚组进行深入分析，发现该亚组与 SLE-nonPAH 相比，炎症相关通路显著富集。IL-6 相关信号通路，如 PI3K-AKT-mTOR 和 IL-6 JAK-STAT3 信号通路显著上调。通过 CIBERSORT 算法评估免疫细胞分布，发现高炎症亚组调节性 T（Treg）细胞数量最少，中性粒细胞比例最大，这些结果都支持了 IL-6 在该亚组中的激活。
5. 中炎症 SLE-PAH 亚组具有特发性肺动脉高压（IPAH）特征：中炎症亚组 PAH 症状最为严重。GO 和 KEGG 富集分析发现，该亚组除了免疫反应相关基因集外，与离子转运体和离子稳态相关的通路显著富集，这些通路与 IPAH 密切相关。疾病富集分析显示，相关疾病主要与血管稳定性、神经冲动传递和平滑肌刺激有关。通过分析还确定了 13 个枢纽基因，它们共享两个转录因子 GATA1 和 KLF1，且这些基因和转录因子在中炎症组表达显著更高。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，本研究通过转录组分析揭示了炎症与 SLE-PAH 发病机制之间的复杂相互作用。不同炎症水平的 SLE-PAH 亚组的发现，为个性化治疗提供了重要依据。例如，针对高炎症亚组，IL-6 及其下游通路，尤其是 JAK/STAT3，可能成为潜在的治疗靶点；对于中炎症亚组，GATA1 和 KLF1 等转录因子可能是干预的关键。尽管该研究存在一定局限性，如仅采集了外周血样本，且 SLE-nonPAH 患者和 SLE-PAH 患者外周血转录组差异较小，但它依然为深入理解 SLE-PAH 的发病机制迈出了重要一步，为未来开发更有针对性的治疗策略奠定了基础。相信随着研究的不断深入，在攻克 SLE-PAH 这一难题的道路上，医学研究者们将取得更多突破，为患者带来新的希望。