以色列 Phelan-McDermid 综合征患者的临床特征与医疗管理研究成果显著

研究人员为建立以色列 Phelan-McDermid 综合征（PMS）数据库开展研究，揭示多种临床特征及治疗情况，为临床研究奠基。

　　Phelan-McDermid 综合征（PMS）是一种极为罕见的神经发育障碍疾病，犹如隐藏在人体基因深处的 “神秘杀手”。它主要由 SHANK3 基因的单倍体不足引起，就像一台精密仪器的某个关键零件缺失，导致整个身体的 “运行程序” 出现紊乱。除了会让患者出现全球发育迟缓（GDD）、智力障碍（ID）以及自闭症谱系障碍（ASD）这些明显的神经发育问题外，还会引发多种神经系统、行为以及多系统的异常表现。

目前，PMS 的具体患病率就像一团迷雾，始终不为人知，大概率是因为诊断不足导致的。而且，针对这种综合征，至今都没有特效的治疗方法，现有的医疗手段仅仅只能改善患者的神经行为和生活质量。面对这些难题，来自以色列多个研究机构的研究人员决心深入探索，力求为 PMS 患者带来新的希望，他们的研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志上。

研究人员为了建立以色列 PMS 患者的综合数据库，采用了两种主要的招募方式。一方面，借助以色列 PMS 患者家长倡导组织和社交媒体的力量进行宣传招募；另一方面，主动联系以色列各地的医疗专业人员，请他们推荐确诊的患者。在招募到患者后，研究人员通过专业的儿科医生和医学遗传学家进行会诊，并使用专门设计的结构化问卷，收集患者的人口统计学、临床特征、自然病史以及基因检测结果等详细信息。在基因检测方面，研究人员运用了染色体微阵列分析（CMA）、比较基因组杂交（CGH）和临床外显子测序（ES）等技术，并且严格按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）的指南，对所有的拷贝数变异（CNVs）和单核苷酸变异（SNVs）进行分类，只有携带涉及 SHANK3 基因的致病性和可能致病性变异的个体才会被纳入研究队列。

在研究结果方面，从 2019 年到 2023 年，研究人员共招募了 17 名来自不同犹太家庭的 PMS 患者，其中女性 10 人，男性 7 人，年龄在 2.5 - 36 岁之间。在分子诊断上，12 名患者（70%）存在染色体 22q13.3 区域的缺失，这种缺失情况较为复杂，有的是嵌合体，有的涉及环状染色体，还有的是不平衡易位；另外 5 名患者（30%）是由单核苷酸变异（SNVs）引起的，其中有 3 名患者出现了相同的从头（de novo）单核苷酸变异 c.3904dup（p.Ala1302GlyfsTer69）。

从患者的发育、神经和行为表型来看，所有患者都存在神经发育问题，10 名患者（59%）被诊断为严重智力障碍（发育商（DQ）<50），12 名患者（70%）患有自闭症谱系障碍（ASD），12 名患者（70%）出现发育倒退的情况，例如丧失已获得的语言、运动技能等。在运动能力方面，患者独立行走的平均年龄为 20±7 个月，还有 2 人无法行走。8 名患者（47%）在最后评估时获得了语言技能，但其中 2 人被诊断为言语失用症。此外，7 名患者（41%）患有癫痫，主要发作类型为全身强直 - 阵挛发作。在行为和精神共病方面，注意缺陷多动障碍（ADHD）较为常见，有 7 人（41%）患病，还有其他如焦虑、强迫症等问题。

在生长参数和面部特征方面，所有患者均足月出生，出生时平均体重为 3.3kg。在最后一次临床评估时，患者的身高、体重和头围的平均值分别处于相应年龄的第 36、42 和 40 百分位。10 名患者（59%）存在不同程度的轻微面部畸形，比如额头前突、鼻梁宽厚等。

在多系统表现上，7 名患者（41%）有传导性听力损失，4 名患者（23%）存在眼科异常，7 名患者（41%）进行了超声心动图检查，其中 1 人有房间隔缺损，1 人有卵圆孔未闭。8 名患者（47%）实现了大小便自控，但有 2 人存在夜间遗尿问题。多数患者（13 人，76%）有肠道运动障碍，如便秘、腹泻等，还有患者存在喂养困难、牙齿异常、泌尿系统问题、内分泌异常等情况。

在产前和围产期，3 名患者（18%）有异常的产前超声检查结果，5 名婴儿（29%）出现黄疸，其中 2 人需要长时间光疗。

研究人员通过对这些数据的深入分析和讨论，发现 PMS 患者的表型具有高度的变异性，染色体拷贝数变异（CNVs）和单核苷酸变异（SNVs）导致的患者表型差异并不明显。此外，还发现了一些独特的染色体重排现象，如涉及父母染色体重排、倒位和环状染色体等。对于一些治疗手段，如使用非典型抗精神病药物、苯噻嗪类药物和兴奋剂等，患者耐受性较差，大多因副作用而停药。而大麻二酚（CBD）全谱油提取物在部分患者中显示出一定的治疗效果，7 名接受治疗的患者家属报告患者整体行为有所改善，癫痫发作频率降低。

这项研究首次对以色列的 PMS 患者进行了系统评估，建立了相关数据库。研究成果不仅丰富了人们对 PMS 临床表现和潜在对症治疗的认识，还为未来的临床研究和临床试验奠定了坚实的基础，有望推动针对 PMS 的精准医疗发展，为全球 PMS 患者带来更多的治疗希望和更好的生活质量。