综述：重症监护中的肠道完整性：宿主通透性改变和微生物组作为潜在治疗靶点

这篇综述聚焦重症监护中肠道完整性，探讨肠道通透性和微生物组改变及潜在治疗策略。

　　

引言

在重症监护领域，肠道长期以来被认为是危重症发展的 “驱动引擎”。正常情况下，肠道作为一个精细调节的生态系统，包含约 40 万亿微生物、单层肠上皮细胞和黏膜免疫系统，它们协同维持宿主与内部微生物群落的平衡。然而，在脓毒症、创伤、烧伤等重症疾病时，这一平衡被打破。肠道屏障功能受损，表现为肠道通透性增加、上皮细胞凋亡加速、免疫激活失调，同时肠道微生物组也发生显著变化，向以致病微生物为主导的 “病理微生物组” 转变，这些改变加剧了全身炎症反应，加速器官功能障碍，严重影响患者预后。因此，肠道通透性增加和微生物组紊乱成为重症监护中极具潜力的治疗靶点，深入研究其机制及干预策略意义重大。

健康肠道的结构与功能

肠道上皮

肠道上皮是宿主与肠道内复杂微生物群落之间的首要屏障。它仅由一层细胞构成，却拥有约 32 平方米的巨大表面积，表面覆盖着保护性黏液层，可防止上皮细胞与肠腔内容物直接接触。肠道上皮细胞来源多样，由隐窝底部的多能干细胞分化产生，包括吸收性肠上皮细胞、分泌黏液的杯状细胞、肠内分泌细胞、启动黏膜免疫的簇状细胞和产生防御素的潘氏细胞等。除潘氏细胞迁移至隐窝底部外，其他上皮细胞逐渐向绒毛顶端迁移，最终脱落或凋亡，整个更新周期为 3 - 5 天。相邻上皮细胞通过紧密连接（TJ）、桥粒和黏附连接紧密相连，形成坚固且具有选择性的屏障，既能允许必需营养物质吸收，又能阻挡病原体和毒素进入血液。物质跨上皮运输有跨细胞和细胞旁两种途径，其中细胞旁运输受 TJ 调控，包括高容量、大小和电荷选择性的孔道途径（由 claudin 家族蛋白如 claudin - 2、claudin - 15 等调节，介导小阳离子和水的运输）、低容量非选择性的渗漏途径（由 occludin、zonula occludens（ZO） - 1 和 junctional adhesion molecule（JAM） - A 等蛋白介导，允许较大分子通过）以及 TJ 非依赖的无限制途径（在肠道损伤区域发生，无大小限制，细菌可由此途径进入宿主组织）。

肠道微生物组

肠道内栖息着数量庞大、种类多样的微生物群落，通过 16S rRNA 测序等宏基因组分析技术，人们对其有了更全面的认识。这些微生物总数约 40 万亿，与人体细胞总数大致相当，它们并非被动存在，而是在维持宿主健康方面发挥着积极且关键的作用。在正常情况下，肠道微生物群与宿主形成互利共生关系，微生物参与多种生理过程，如发酵难以消化的碳水化合物、合成必需维生素、调节代谢和免疫功能等，同时宿主为微生物提供营养丰富的生存环境。然而，饮食、压力、药物和疾病等多种因素可破坏肠道微生物组的稳定性，导致其向失调状态转变，表现为微生物多样性降低、致病物种过度生长，这种失调与肥胖、糖尿病、炎症性肠病等多种慢性疾病相关。此外，肠道微生物组还可通过多种轴与肾脏、心脏、大脑、肺和肝脏等多个远端器官进行交流。

肠道免疫系统

在肠道内，杯状细胞分泌的黏液和潘氏细胞产生的抗菌肽构成了抵御病原菌过度生长的物理和生物屏障。同时，上皮表面下方存在广泛的免疫细胞网络，包括肠道相关淋巴组织（如上皮内淋巴细胞、固有层免疫细胞、派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结），这些组织负责协调对肠道内各种抗原的免疫反应，肠道内的淋巴细胞数量比身体其他任何部位都多。此外，浆细胞产生的分泌型免疫球蛋白 A（IgA）可结合并包裹共生细菌。肠道免疫系统能够精准调节免疫耐受和激活之间的平衡，同时肠道微生物组在免疫系统发育中也起着至关重要的作用，无菌小鼠因缺乏成熟的宿主防御机制，对病原体更为敏感。

重症疾病中的肠道变化

肠道通透性改变

重症疾病会严重破坏肠道完整性，导致肠道通透性增加、上皮细胞凋亡加速、细胞增殖减少和迁移减缓。肠道 “渗漏” 后，微生物产物甚至完整微生物可通过 TJ 依赖和非依赖途径进入全身循环，引发炎症和免疫激活，进一步加重内皮功能障碍、毛细血管渗漏和免疫系统失调。在脓毒症的临床前模型中，发病 1 小时内即可观察到 TJ 蛋白的改变，6 小时后肠道通透性显著增加，临床研究也发现重症监护病房（ICU）患者的乳果糖吸收速率升高，表明肠道通透性增加。多种机制参与了重症疾病诱导的肠道通透性增加，炎症介质可通过改变 TJ 蛋白的表达和定位来调节屏障功能，如白细胞介素（IL） - 13 和 IL - 22 可增强 claudin - 2 的转录和表达，通过孔道途径增加肠道通透性；IL - 1β 和肿瘤坏死因子（TNF）则可通过上调 myosin light chain kinase（MLCK）的表达激活渗漏途径。此外，肠道上皮细胞凋亡加速也会通过无限制途径加剧屏障功能障碍和局部炎症。临床前研究还发现，脓毒症患者肠道中 claudin - 2 和 claudin - 5 表达上调，occludin 和 JAM - A 表达下调，且 claudin 家族蛋白的亚细胞定位发生改变。慢性酒精使用、癌症及相关治疗等合并症会进一步加重肠道屏障功能损伤，增加肠道通透性。虽然目前的研究表明肠道通透性增加和 TJ 改变与重症疾病相关，但这些关联并不能直接证明其有害性。不过，相关临床前研究通过基因敲除等实验手段，证实了 TJ 改变与死亡率之间的机制联系，如敲除 claudin - 2 可降低肠道通透性、减轻肠道炎症并改善小鼠脓毒症的生存率；敲除 occludin 则会增加肠道渗漏通透性、加重全身炎症反应并降低生存率。此外，MLCK 在调节肠道屏障功能和脓毒症生存率方面的作用存在争议，其缺失或抑制在不同模型中对肠道通透性和生存率的影响各异。JAM - A 在脓毒症中表达增加，其基因敲除虽会增加肠道通透性，但却意外地降低了菌血症、全身 TNF 和 IL - 1β 表达，提高了生存率，且这一作用似乎与肠道通透性无关，表明在研究肠道屏障功能与死亡率关系时需综合考虑多种因素。虽然在大多数临床情况下难以直接证明细菌移位，但肠道通透性增加在加重器官功能障碍方面的关键作用已得到广泛认可，靶向肠道上皮细胞凋亡可能是改善重症疾病预后的潜在策略，如在转基因小鼠中过表达抗凋亡蛋白 Bcl - 2 可减少脓毒症诱导的细胞死亡、降低肠道通透性并提高生存率。

微生物组变化

在重症疾病期间，肠道微生物组的组成会发生深刻变化，且这些变化可能产生严重的临床后果。除了疾病本身的病理因素外，ICU 中的一些治疗措施（如抗生素、阿片类药物、抗谵妄药物和质子泵抑制剂等）也会促进微生物群落失调。重症患者最显著的变化之一是微生物多样性显著丧失，发病 6 小时内即可出现。健康个体的肠道微生物组是一个复杂多样的生态系统，没有单一的优势属，但重症疾病常导致其多样性降低，出现低或超低多样性群落，有时单一细菌属可占重症患者肠道微生物组的 50% 以上。这种微生物多样性的下降不仅发生在肠道内，在机械通气的重症患者中，上下呼吸道也会被肠道相关细菌主导，插管 24 小时内微生物多样性就会降低，甚至在腹部脓毒症发病 5 天后，小鼠大脑中也发现了肠道相关细菌的富集。肠道屏障功能障碍会导致肠道微生物组从有益的共生群落转变为促进疾病的 “病理微生物组”，其中机会致病菌（如肠球菌、葡萄球菌和假单胞菌等）过度生长，可导致医院感染或加重全身炎症反应，同时微生物组组成的改变还与重症患者的短期和长期死亡率升高相关。此外，重症疾病还会破坏肠道代谢功能的平衡，保护性微生物组的丧失会损害短链脂肪酸（SCFAs）的产生，而 SCFAs 对维持肠道屏障完整性至关重要，同时有害代谢产物的产生增加，会进一步加剧炎症。虽然多项临床研究表明微生物组变化与患者预后相关，但相关性并不等同于因果关系。临床前模型通过对基因相同但微生物组不同的小鼠进行研究，发现微生物组在决定重症疾病预后方面起着因果作用，调节微生物组可能是重症患者的潜在治疗策略。

肠道上皮、微生物组和免疫系统的相互作用

在慢性疾病中，肠道屏障功能障碍会通过改变 TJ 蛋白显著影响免疫系统和微生物组。实验表明，增加 MLCK 活性导致的肠道屏障功能障碍虽不足以单独诱导实验性结肠炎，但会使黏膜免疫反应广泛激活，加剧免疫介导的结肠炎的发生和严重程度。转基因小鼠中，持续激活 MLCK 活性会导致上皮内细菌增多、微生物群落失调和更严重的结肠炎，且与野生型小鼠共饲养会使野生型小鼠也出现微生物群落失调和结肠炎，提示肠道屏障功能障碍可能是微生物群落失调和免疫激活的原因之一。在临床前脓毒症模型中，也凸显了肠道屏障功能障碍、免疫调节和微生物组之间的复杂关系。敲除 claudin - 2 的小鼠肠道通透性降低，同时免疫激活减弱，微生物组的致病性也降低。虽然野生型和 claudin - 2 敲除小鼠在基线时拟杆菌门和厚壁菌门的相对丰度相似，但在腹部脓毒症后，敲除小鼠的厚壁菌门增加更为明显，且注射敲除小鼠脓毒症盲肠匀浆的小鼠生存率更高，表明 claudin - 2 表达可能通过调节免疫反应或改变分子运输来影响肠道微生物组的组成。

调节肠道完整性的策略

基于上皮的策略

1. TJ 调节：直接靶向肠道 TJ 面临诸多挑战，因为许多 TJ 蛋白在多种组织中表达，治疗方法可能存在脱靶效应。例如，基因敲除 MLCK 可降低动物研究中的肠道渗漏和全身炎症，但将 MLCK 抑制剂（如 PIK、ML - 7）应用于临床前脓毒症模型时，却出现了不同的结果，PIK 在脓毒症小鼠模型中意外导致生存率降低和肠道通透性增加，ML - 7 则对生存率无影响，这可能是由于 MLCK 在平滑肌、血管内皮和其他组织上皮中也有表达。为解决这些问题，开发了小分子抑制剂 divertin，它可在不抑制 MLCK 酶活性的情况下阻止其招募，在炎症性肠病中有效阻止屏障功能丧失和疾病进展，有望成为重症疾病中安全靶向特定酶功能的新方法。目前虽无直接调节 claudin - 2 的药物，但抑制 casein kinase 2（CK2）可在体外和体内使 claudin - 2 通道失活，CK - 2 抑制剂 silmitasertib 在部分小鼠脓毒症模型中可降低死亡率，但在另一相似模型中对微生物群落失调和生存率无影响。
2. 抑制上皮细胞凋亡：肠道通透性的无限制途径是由于上皮细胞损伤或凋亡导致的，因此抑制上皮细胞凋亡成为另一个治疗靶点。在临床前脓毒症模型中，过表达抗凋亡蛋白 Bcl - 2 等策略已显示出保护作用。目前虽无仅针对肠道上皮的凋亡抑制策略，但 caspase 抑制剂 z - VAD 可防止肠道细胞系的凋亡和屏障功能障碍，在小鼠肠道缺血 - 再灌注或重症急性胰腺炎模型中，可防止上皮细胞凋亡、肠道通透性增加和局部炎症，在腹部脓毒症模型中还可提高生存率，但该生存优势与肠道上皮细胞凋亡的关系尚不明确。
3. 调节上皮细胞：表皮生长因子（EGF）对肠道完整性有多方面影响。全身应用 EGF 可减少腹部脓毒症和肺炎模型中的细胞凋亡、促进细胞增殖、恢复绒毛长度、降低肠道通透性，即使在脓毒症发作 24 小时后给药也能改善生存率。在转基因小鼠中，肠道特异性过表达 EGF 同样可改善肠道完整性和生存率。此外，胰高血糖素样肽 - 2 类似物可促进肠道生长和黏膜修复，在动物模型中显示出降低肠道通透性的潜力。针对炎症通路的药物（如 TNF 抑制剂）也在探索其在重症疾病中保护肠道完整性的作用，但这类药物除调节肠道完整性外还有多种其他作用。

基于微生物组的策略

1. 益生菌、益生元和合生元：益生菌通过引入活微生物来恢复微生物群落平衡，预防感染。然而，大规模随机对照试验表明，益生菌在降低重症患者呼吸机相关性肺炎发生率方面未显示出显著益处，多项荟萃分析也表明，益生菌对医院死亡率、腹泻、医院获得性肺炎和艰难梭菌结肠炎等均无改善作用，且在少数患者中，服用益生菌后出现菌血症这一令人担忧的副作用。益生元是促进有益微生物生长的重要补充剂，通过提供碳水化合物和纤维等营养物质来维持肠道屏障完整性。临床前脓毒症小鼠研究发现，富含纤维的饮食可提高生存率、促进有益菌生长，但在重症患者中，纤维对以患者为中心的结局并未显示出显著益处。合生元是益生菌和益生元的组合，虽有研究表明其可协同改善肠道微生物群，但相关研究相对有限，结果也不一致，可能与菌株差异、给药时间和治疗持续时间有关。目前，营养指南不推荐在 ICU 常规使用益生菌、益生元和...
合生元。未来还需进一步研究确定它们在改善重症患者预后中的作用，评估最有效的菌株、剂量方案以及最可能对治疗产生反应的患者群体。2. 粪便微生物群移植（FMT）：FMT 是将健康供体的粪便转移到患者体内，以恢复平衡和多样化的微生物组。在 ICU 之外的临床试验中，FMT 对复发性艰难梭菌感染具有显著疗效。临床前脓毒症模型显示，FMT 可通过恢复宿主免疫、促进病原体清除来提高生存率，这与丁酸盐产生菌拟杆菌门的扩张有关。然而，在重症患者中，由于需要停用抗生素（以免影响移植后的微生物组）以及给免疫功能可能受损且微生物组已改变的患者输入细菌的潜在风险等因素，FMT 的相关数据仅限于少数病例研究。3. 选择性消化道去污（SDD）：SDD 旨在使用口服和全身抗生素的组合，清除机械通气患者肠道中的病原菌。多项研究表明，SDD 可降低重症机械通气患者的死亡率和呼吸道感染率，但这些证据大多来自抗生素耐药率较低的患者群体。在抗生素耐药率为中到高的地区进行的试验，并未显示出 SDD 的益处，这使得 SDD 的使用在全球存在很大差异，部分 ICU 从未使用，而在某些国家它被视为标准治疗。4. 肠内营养：在稳态条件下，不同类型的营养物质对肠道微生物组有显著影响。富含蛋白质和动物脂肪的饮食倾向于促进拟杆菌生长，而高碳水化合物饮食则有利于普雷沃菌生长。高脂肪饮食会破坏微生物平衡，导致拟杆菌减少，厚壁菌门和变形菌门增加，与肥胖相关；通过饮食限制减轻体重则有助于恢复微生物组。在重症疾病中，肠外营养常导致微生物群落失调和变形菌门增加，而部分肠内营养可减轻这些不良影响。但特定营养策略对重症患者肠道微生物组的影响仍是一个复杂且有待深入研究的课题。5. 其他：重症患者使用广谱抗生素虽常为必要手段，但会严重破坏肠道微生物组，导致菌群失调和病原菌过度生长。新兴策略如使用来自地衣芽孢杆菌的 β - 内酰胺酶 ribaxamase，可在不影响药物药代动力学的情况下，水解肠道内残留的 β - 内酰胺类抗生素，保护微生物组完整性，II 期研究显示其可降低与静脉注射头孢曲松联合使用时艰难梭菌感染的风险。Lolamicin 是一种针对革兰氏阴性菌脂蛋白转运系统的抗生素，对 130 多种多重耐药菌株有活性，在多种脓毒症模型中有效，且因与病原菌和共生菌的低序列同源性而对肠道微生物组影响较小。DaV - 132 则利用活性炭吸收结肠内残留抗生素。此外，抗生素管理计划对于优化抗生素使用、减少其对微生物组的负面影响至关重要。

结论

在重症疾病中，调节肠道通透性和微生物组的治疗策略是快速发展的领域。目前，针对肠道通透性的床边治疗方法尚未成熟，而针对肠道微生物组的治疗方法虽较多，但存在不同程度的问题。其中，SDD 在抗生素耐药风险较低的地区研究最为广泛，是部分地区的标准治疗，但在耐药风险较高地区存在争议；益生菌在 ICU 中的使用，其疗效数据相互矛盾且确定性低。未来研究应致力于将有前景的临床前研究成果转化为临床实践，确定最有效的干预措施、最佳治疗时机和适用的患者群体。考虑患者个体微生物组和肠道屏障状态的个性化治疗方法，可能为改善重症患者预后带来最大潜力。随着对重症疾病中肠道完整性认识的不断深入，有望出现更多新颖的治疗策略，为重症患者带来新的希望，将肠道靶向治疗整合到标准重症护理实践中，有可能降低患者的发病率和死亡率，提高护理质量。