OSGEP：对抗脑缺血再灌注损伤（CIRI）的新希望

《Neurochemical Research》：OSGEP, A Negative Ferroptotic Regulator, Alleviates Cerebral Ischemia–Reperfusion Injury Through Modulating m6A Methylation of GPX4 mRNA

研究人员探究 CIRI 发病机制中 ferroptosis 的作用，发现 OSGEP 可抑制 ferroptosis 缓解 CIRI。

　　脑缺血再灌注损伤（CIRI）是一种极具破坏性的病症，它会引发神经元死亡和脑梗死。O - 唾液酸糖蛋白内肽酶（OSGEP）作为高度保守的 KEOPS 复合物的关键成分，能够调节细胞增殖和线粒体代谢。尽管已知其在细胞内稳态中发挥作用，但 OSGEP 对 CIRI 发展的潜在作用仍不明确。本研究旨在探究铁死亡（ferroptosis）在 CIRI 发病机制中的潜在作用，并明确 OSGEP 是否可通过调节谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的 m⁶A 甲基化抑制铁死亡，从而缓解 CIRI。为此，研究人员采用大脑中动脉闭塞（MCAO）和氧糖剥夺 / 复氧（OGD/R）模型来模拟 CIRI。强效的铁死亡抑制剂在体内和体外模型中均展现出显著的神经保护作用。此外，在接受 MCAO 处理的小鼠以及经历 OGD/R 的培养大脑皮质神经元中，OSGEP 表达水平下调，且其与急性缺血性中风（AIS）患者的预后相关。另外，在 MCAO 和 OGD/R 模型中，OSGEP 过表达具有强大的抗铁死亡作用，而 OSGEP 缺失则产生相反效果。而且，OSGEP 通过调节 GPX4 mRNA 的 m⁶A 甲基化来调控 GPX4 的表达。进一步研究发现，OSGEP 对铁死亡的抑制作用依赖于 GPX4 的存在。具体而言，在 MCAO 条件下，OSGEP 基因敲除会加剧类似铁死亡的细胞死亡。此外，在经历 OGD/R 的原代神经元培养物中，OSGEP 通过与 YTHDC1 竞争结合 GPX4 mRNA，并与 HNRNPUL1 形成复合物，从而调节 GPX4 mRNA 的稳定性。这些研究结果突出了 OSGEP 作为一种新的抗铁死亡因子，在 CIRI 发病机制中的关键作用。