综述：糖尿病心肌病（DCM）的全面综述：组织学特征、诊断、发病机制以及传统治疗和天然化合物的管理

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：A comprehensive review on diabetic cardiomyopathy (DCM): histological spectrum, diagnosis, pathogenesis, and management with conventional treatments and natural compounds

这篇综述聚焦糖尿病心肌病（DCM），探讨其多方面特征及传统和天然疗法，为研究和治疗提供参考。

　　### 糖尿病心肌病（DCM）研究进展综述
糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病引发的严重心血管并发症，严重威胁患者生命健康。近年来，对 DCM 的研究不断深入，在其发病机制、诊断方法和治疗策略等方面均取得了显著进展。

DCM 的流行现状与危害

全球糖尿病（DM）患病率呈上升趋势，超过 10% 的成年人患有 DM。DCM 作为糖尿病常见并发症，其发病与糖尿病病程、血糖控制情况及其他心血管危险因素密切相关。研究表明，高达 30% 的糖尿病患者会发展为 DCM，且患病风险随糖尿病病程延长而增加，10 年后患病率可上升 12 - 22% 。此外，糖尿病患者发生心力衰竭的风险显著增加，血糖控制不佳会进一步提高心力衰竭的易感性，如 2 型糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）每升高 1%，心力衰竭易感性增加 30% 。

DCM 的风险因素

DCM 的发生受多种因素影响。高血压、血脂异常是常见风险因素，在糖尿病患者中更为普遍。此外，糖尿病引发的多种并发症，如外周胰岛素抵抗、内皮功能障碍、自主神经病变、高血糖以及心脏燃料消耗异常等，也会增加患 DCM 的可能性 。血糖水平与 DCM 的发生和死亡率密切相关，长期高血糖会对心脏造成损害，增加心力衰竭风险。

DCM 的组织学特征

• 心肌纤维化：心肌纤维化是 DCM 的重要组织学特征，由细胞外基质形成和分解失衡导致。晚期糖基化终末产物（AGEs）在糖尿病组织中产生增加，它通过与细胞外基质蛋白交联，诱导纤维化并阻碍心脏舒张。过度的胶原蛋白沉积使心脏组织变硬，降低收缩力，是 DCM 舒张功能障碍的主要原因 。
• 心肌细胞肥大：糖尿病患者心脏常出现心肌细胞肥大现象。起初，这被认为是维持心输出量的代偿机制，但过度肥大最终会增加心律失常风险，导致舒张功能障碍。其发生与胰岛素信号通路异常有关，慢性高胰岛素血症可间接激活心脏 Akt - 1，促进心肌细胞肥大 。
• 炎症与氧化应激：慢性低度炎症和氧化应激在 DCM 发展中起重要作用。糖尿病患者心脏间质巨噬细胞浸润增加，AGEs 积累可引发炎症反应，激活促纤维化途径。活性氧（ROS）会导致心肌损伤和纤维化，破坏心肌细胞和细胞外基质，还会干扰线粒体功能，增加细胞凋亡，加剧心肌损伤和重塑 。
• 血管改变：DCM 患者冠状动脉微血管功能会发生改变。DCM 中增加的 AGEs 通过 AGE 受体（RAGEs）减少一氧化氮（NO）生成，导致微血管并发症，加重缺血性损伤和心肌重塑 。

DCM 的诊断方法

DCM 临床诊断主要依据糖尿病患者出现心室功能障碍，且排除冠状动脉粥样硬化和高血压等因素 。其临床过程以舒张功能障碍、收缩功能障碍及最终的临床心力衰竭为特征。目前，诊断 DCM 面临挑战，早期诊断缺乏精确标准。不过，心脏 MRI、超声心动图等成像技术以及生物标志物的应用，在一定程度上提高了诊断准确性，但组织学检查仍可能是确诊的必要手段 。

DCM 的发病机制

• 胰岛素抵抗与糖代谢异常：持续高血糖是 DCM 的触发因素，它会提高糖异生、降低葡萄糖清除率。DCM 患者葡萄糖摄取减少，代谢失调，导致脂质在心肌细胞中沉积，影响心肌能量供应，引发心肌功能障碍、细胞坏死和纤维化 。此外，高血糖还会刺激 ROS 产生，通过多种途径抑制正常糖酵解，促进 AGEs 生成，导致心脏僵硬和舒张功能异常 。
• ROS 升高：高血糖时葡萄糖过度代谢使线粒体产生大量 ROS，引发氧化应激，导致细胞 DNA 损伤和心肌细胞凋亡。ROS 还会诱导炎症信号，与炎症相互作用，加重心脏功能障碍和重塑 。
• 钙处理异常：钙处理对心脏功能至关重要。DCM 患者由于钙离子（Ca²⁺）转运体控制不足，导致舒张期延长。研究发现，1 型和 2 型糖尿病（T2DM）大鼠模型存在细胞内 Ca²⁺衰减延长、静息 Ca²⁺升高、Ca²⁺瞬变延迟等异常，这些变化与心室舒张功能障碍和心肌细胞收缩异常有关 。
• 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）激活：高血糖和胰岛素抵抗会导致心脏组织和全身 RAAS 激活，使血管紧张素 II 和醛固酮水平升高。这些物质会刺激心肌细胞受体信号，引发炎症反应，激活促纤维化和生长信号通路，导致舒张功能障碍、心肌细胞纤维化，甚至心力衰竭 。
• 线粒体功能障碍：正常情况下，线粒体氧化磷酸化可为心脏提供 90% 的 ATP 。但在糖尿病心肌中，由于脂肪组织脂解增加和胰岛素抵抗，游离脂肪酸（FFAs）增多并替代葡萄糖作为能量来源，这会引发氧化应激，干扰正常氧化磷酸化，导致 ROS 积累，破坏线粒体功能 。
• 脂毒性：脂毒性指过多脂肪对代谢机制产生不良影响。糖尿病患者血液中 FFAs 升高，会在心脏中异常沉积，引发脂毒性，干扰胰岛素信号系统和自噬过程，导致心肌结构和功能改变 。此外，一些脂肪酸代谢中间产物，如神经酰胺和二酰甘油（DAG），会影响胰岛素信号通路，导致糖尿病心肌病 。

DCM 的遗传与表观遗传机制

• 遗传因素：糖尿病心脏的表型受心脏基因调控异常影响，尤其是微小 RNA（miRNA）。多种 miRNA 与 DCM 的发生发展相关，它们参与调控线粒体功能、心肌纤维化、心脏肥大等病理过程 。例如，miR - 208a、miR - 451 等与心脏肥大信号相关，miR - 15a/b 的下调与心脏纤维化有关 。
• 表观遗传机制：表观遗传包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰等过程，在 DCM 中发挥重要作用。DNA 甲基化可部分控制胰岛素基因表达，还与线粒体功能障碍和心脏肥大相关 。组蛋白修饰如组蛋白去乙酰化酶 3（HDAC3）活性增加，会促进炎症和纤维化，影响心脏功能 。此外，肠道微生物群的代谢产物也与 DCM 的发生有关，它们可调节炎症、胰岛素抵抗等过程 。

DCM 的治疗现状

• 传统治疗方法：目前，DCM 的治疗包括药物干预和生活方式改变。药物治疗涵盖抗动脉粥样硬化药物、降压药、抗糖尿病药物及治疗慢性心力衰竭的药物等 。例如，二甲双胍可改善胰岛素敏感性，降低心血管事件风险；钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂能改善心脏能量代谢，减少心脏纤维化和炎症 。
• 天然化合物治疗：鉴于传统药物存在副作用，天然化合物治疗 DCM 受到关注。天然产物具有结构多样性和生物活性，在抗糖尿病治疗中展现出潜力 。如 11 - 酮 - β - 乳香酸（AKBA）通过激活 AMPK 通路、Nrf2 抗氧化轴和抑制 NF - κB 炎症细胞因子轴，发挥心脏保护作用；4 - O - 甲基和厚朴酚可激活 AMPK 介导的脂质代谢途径，改善脂质代谢和心肌纤维化 。

未来展望

尽管 DCM 的研究取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。未来，个性化医学有望成为治疗 DCM 的有效策略，通过针对患者个体特征制定治疗方案，提高治疗效果 。此外，探索天然化合物的治疗潜力、开发新的诊断方法和治疗靶点，以及加强基础研究与临床实践的结合，将为 DCM 的治疗带来新的突破。

综上所述，对 DCM 的研究在多个方面已取得显著成果，但仍需进一步深入探索，以找到更有效的治疗方法，改善患者预后。