综述：肝细胞癌中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的研究进展及基于 T 细胞的免疫治疗

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：T lymphocyte-based immune response and therapy in hepatocellular carcinoma: focus on TILs and CAR-T cells

本文聚焦肝细胞癌（HCC），探讨 TILs 各亚型功能及基于 T 细胞的免疫疗法。

　　

肝细胞癌中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的研究进展及基于 T 细胞的免疫治疗

一、肝细胞癌现状与挑战

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）在全球范围内，是导致癌症相关死亡的主要原因之一。目前，针对 HCC 的主要治疗手段包括肝脏移植、肝肿瘤切除术、射频消融以及分子靶向药物治疗 。然而，HCC 患者的预后往往不佳，在治疗研究中，其对药物的反应也较为有限。这背后的原因较为复杂，肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment，TME）起着关键作用。TME 就像是一个特殊的 “生态系统”，它会对 HCC 细胞施加巨大的选择压力，使得癌细胞在经过各种治疗后，依然能够不断进化并出现复发的情况。

二、T 细胞在肝细胞癌中的双重角色

在肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）中，T 细胞是主要的细胞成分。在 HCC 的发生发展过程中，T 细胞展现出了截然不同的两种作用 —— 抗肿瘤和促肿瘤。一方面，T 细胞介导的免疫反应在监测和清除癌细胞方面至关重要，就像身体的 “免疫卫士”，一旦发现癌细胞的踪迹，就会启动一系列免疫反应来攻击它们；另一方面，在某些情况下，T 细胞却会促进肿瘤的生长和发展，这种双重性让 T 细胞在 HCC 中的作用变得十分复杂。

三、TILs 亚型在肝细胞癌中的功能与机制

在众多 TILs 亚型中，Foxp3⁺、CD8⁺、CD3⁺和 CD4⁺T 细胞是研究较为广泛的。

• Foxp3⁺T 细胞：Foxp3⁺T 细胞属于调节性 T 细胞（Tregs），它在维持免疫平衡方面发挥着重要作用。在 HCC 环境中，Foxp3⁺T 细胞数量的增加往往与不良预后相关。它可以通过多种机制抑制机体的抗肿瘤免疫反应，比如分泌抑制性细胞因子，像白细胞介素 - 10（IL-10）和转化生长因子 -β（TGF-β）等，这些因子能够抑制其他免疫细胞，如 CD8⁺T 细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞）的活性，使得癌细胞能够逃脱免疫系统的监视和攻击。
• CD8⁺T 细胞：CD8⁺T 细胞是重要的细胞毒性 T 细胞，被视为对抗癌细胞的 “主力军”。它能够识别并直接杀伤表达肿瘤抗原的癌细胞。当 CD8⁺T 细胞识别到癌细胞表面的抗原肽 - MHC I 类分子复合物后，会通过释放穿孔素和颗粒酶等物质，直接破坏癌细胞的细胞膜，诱导癌细胞凋亡。在 HCC 患者中，肿瘤组织内浸润的 CD8⁺T 细胞数量越多，患者的预后往往越好，这表明 CD8⁺T 细胞在抑制肿瘤生长方面具有积极作用。
• CD3⁺T 细胞：CD3⁺T 细胞是 T 细胞的重要标记物，几乎存在于所有成熟的 T 细胞表面。它参与 T 细胞受体（TCR）信号转导过程，对于 T 细胞的活化、增殖和功能发挥至关重要。在 HCC 中，CD3⁺T 细胞的浸润情况与肿瘤的发展密切相关。研究发现，较高水平的 CD3⁺T 细胞浸润与较好的预后相关，这意味着它可能在增强机体抗肿瘤免疫反应方面发挥着重要作用。
• CD4⁺T 细胞：CD4⁺T 细胞是辅助性 T 细胞，根据其分泌细胞因子和功能的不同，又可以分为多种亚型，如 Th1、Th2、Th17 等。在 HCC 中，不同亚型的 CD4⁺T 细胞发挥着不同的作用。Th1 细胞主要分泌干扰素 -γ（IFN-γ）等细胞因子，能够增强巨噬细胞和 CD8⁺T 细胞的活性，从而促进抗肿瘤免疫反应；而 Th2 细胞则分泌 IL-4、IL-5 等细胞因子，可能会促进肿瘤细胞的增殖和转移。Th17 细胞分泌的白细胞介素 - 17（IL-17）在肿瘤微环境中具有双重作用，既能促进炎症反应，招募免疫细胞到肿瘤部位，也可能通过促进血管生成等机制促进肿瘤生长。

四、基于 T 细胞的免疫治疗在肝细胞癌中的应用

鉴于 T 细胞在 HCC 中的重要作用，近年来，基于 T 细胞的免疫治疗成为了研究热点，其中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法和嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）-T 细胞疗法备受关注。

• TILs 疗法：TILs 疗法是从患者肿瘤组织中分离出 TILs，在体外进行扩增培养，然后再回输到患者体内，增强机体对肿瘤的免疫攻击能力。在多项临床和临床前研究中，TILs 疗法都展现出了一定的疗效，能够使部分患者的肿瘤出现退缩。其原理在于，从肿瘤组织中分离出的 TILs 本身就具有识别肿瘤抗原的能力，经过体外扩增后，数量大大增加，回输到体内后可以更有效地杀伤癌细胞。不过，TILs 疗法也面临一些挑战，比如 TILs 的分离和扩增技术要求较高，不同患者的 TILs 质量和数量差异较大，而且在回输后，TILs 在体内的存活时间和功能维持也是需要解决的问题。
• CAR-T 细胞疗法：CAR-T 细胞疗法是通过基因工程技术，将能识别肿瘤抗原的单链抗体片段与 T 细胞的激活和信号转导结构域连接，构建出 CAR，然后将其导入 T 细胞中，使 T 细胞能够特异性地识别并杀伤肿瘤细胞。在 HCC 的治疗研究中，CAR-T 细胞疗法也显示出了肿瘤退缩的潜力。与传统的 T 细胞相比，CAR-T 细胞具有更强的肿瘤特异性识别能力，不受 MHC 限制，能够更有效地攻击癌细胞。然而，CAR-T 细胞疗法同样存在一些问题，例如可能会引发细胞因子释放综合征（CRS）等严重的不良反应，而且目前针对 HCC 的有效靶点相对较少，限制了其广泛应用。

五、总结与展望

综上所述，TILs 及其各亚型在 HCC 的发生、发展、预后以及免疫治疗中都扮演着至关重要的角色。虽然基于 T 细胞的免疫治疗，如 TILs 疗法和 CAR-T 细胞疗法已经取得了一定的研究进展，但仍然面临诸多挑战。未来的研究需要进一步深入了解 TILs 各亚型在 HCC 中的精确作用机制，优化 T 细胞的分离、扩增和改造技术，寻找更多有效的肿瘤靶点，同时解决免疫治疗过程中出现的不良反应等问题。相信随着研究的不断深入，基于 T 细胞的免疫治疗将为 HCC 患者带来更多的希望，有望改善 HCC 患者的预后，提高他们的生活质量。