帕金森病研究新发现：活性氧通过铁死亡调控细胞死亡机制

《Molecular Neurobiology》：ROS Regulate Rotenone-induced SH-SY5Y Dopamine Neuron Death Through Ferroptosis-mediated Autophagy and Apoptosis

研究人员探索鱼藤酮诱导帕金森病（PD）模型的细胞死亡机制，发现 ROS 调控通路，或为 PD 治疗提供新思路。

　　鱼藤酮是一种源自植物的天然杀虫剂，被广泛用于构建帕金森病（Parkinson’s disease，PD）模型。然而，其诱导细胞死亡的机制尚不明确。研究发现，浓度为 0.01、0.1 或 1 μmol/L 的鱼藤酮会抑制 SH-SY5Y 多巴胺神经元的活力，并引发类似 PD 的病理变化，比如酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）水平降低，而 α- 突触核蛋白水平升高。鱼藤酮使细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）和线粒体 ROS 水平上升，同时抗氧化剂核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）和血红素加氧酶 - 1（heme oxygenase-1，HO-1）水平也有所增加，最终导致氧化应激。此外，鱼藤酮显著下调谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）和胱氨酸 / 谷氨酸逆向转运体（xCT）的表达，同时上调铁死亡标志物环氧合酶 2（COX2）和核受体辅激活蛋白 4（NCOA4）的表达。而且，鱼藤酮降低了磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）水平，却增加了 Beclin-1、自噬相关蛋白 5（ATG5）、微管相关蛋白 1 轻链 3（LC3）和 p62 的表达，这表明鱼藤酮增强了自噬，但减少了自噬流。另外，鱼藤酮降低了 B 细胞淋巴瘤 - 2（Bcl-2）水平和线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP），同时促进 Bcl-2 相关 X 蛋白（BAX）和半胱天冬酶 - 3（Caspase-3）的表达，进而启动细胞凋亡。ROS 清除剂 N - 乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）以及两种铁死亡抑制剂铁抑素 - 1（ferrostatin-1，Fer-1）和去铁胺（deferoxamine，DFO），能够显著消除鱼藤酮诱导的自噬和凋亡。此外，Nrf2 特异性抑制剂 ML385 可抑制鱼藤酮诱导的铁死亡。研究结果表明，ROS 可能通过调节铁死亡、自噬和凋亡，介导鱼藤酮诱导的类似 PD 的病理变化。抑制铁死亡能够阻断鱼藤酮诱导的自噬和凋亡增加。因此，ROS 通过自噬和凋亡调节鱼藤酮诱导的细胞死亡的能力，依赖于铁死亡。不过，这些发现还需在多种神经元细胞系和体内实验中进一步验证。