综述：NLRP3 炎性小体介导的细胞焦亡在帕金森病进展中的病理生理机制及相关治疗研究进展

《Molecular Neurobiology》：New Insights on the Potential Role of Pyroptosis in Parkinson’s Neuropathology and Therapeutic Targeting of NLRP3 Inflammasome with Recent Advances in Nanoparticle-Based miRNA Therapeutics

本文聚焦帕金森病（PD），总结 NLRP3 炎性小体介导的细胞焦亡机制及相关抗焦亡治疗研究进展。

　　# NLRP3 炎性小体介导的细胞焦亡在帕金森病进展中的病理生理机制及相关治疗研究进展
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，其显著特征为黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）多巴胺能神经元逐渐退化。这一疾病严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。近年来，对 PD 发病机制及治疗方法的研究成为热点，其中 NLRP3 炎性小体介导的细胞焦亡在 PD 进展中的作用备受关注。本文将对这方面的研究进展进行详细阐述。

PD 的病理生理基础

PD 的病理生理过程十分复杂，主要与 α- 突触核蛋白（α-synuclein）聚集、活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量产生以及小胶质细胞激活引发的神经炎症密切相关 。在 PD 患者和 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）小鼠模型中，均观察到大量小胶质细胞被激活。小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫细胞，其激活会触发神经炎症反应，进而导致一系列细胞死亡事件发生。

NLRP3 炎性小体与细胞焦亡

小胶质细胞内存在一种重要的炎症复合体通路 —— 核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸重复序列和含 pyrin 结构域 3（nucleotide-binding oligomerization domain-, leucine-rich repeat, and pyrin domain-containing 3，NLRP3）炎性小体。当 NLRP3 炎性小体被激活后，会促使白细胞介素 - 18（IL-18）和白细胞介素 - 1β（IL-1β）等固有细胞因子成熟。这些细胞因子的产生启动了神经炎症信号传导，同时诱导一种特殊的炎症性细胞死亡方式 —— 细胞焦亡（pyroptosis）。

在神经元受损的情况下，细胞内会积累损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），其中 ROS 是重要的一员。DAMPs 的积累会诱导细胞发生失控性死亡，并释放氧化中间产物和促炎细胞因子，进一步推动 PD 病情发展。由此可见，NLRP3 炎性小体介导的细胞焦亡在 PD 的病理进程中扮演着关键角色。

靶向 NLRP3 炎性小体的抗焦亡治疗策略

鉴于 NLRP3 炎性小体和 IL-1β 在 PD 进展中的关键作用，通过抗焦亡药物靶向神经炎症成为一种极具潜力的治疗策略。具体而言，阻断 NLRP3 炎性小体的激活，以及阻碍 IL-1β 的信号传导和释放，能够有效抑制神经炎症，减轻细胞焦亡对神经元的损伤，有望延缓 PD 病情发展。目前，相关研究正在积极探索针对这些靶点的药物研发，部分药物已在动物实验中展现出一定的治疗效果，但距离临床应用仍有一段距离。

miRNA 在 PD 中的调控作用

除了直接靶向 NLRP3 炎性小体，越来越多的研究表明，微小核糖核酸（miRNA）在 PD 的发生发展过程中也发挥着重要的调控作用。miRNA 已被证实是 NLRP3 炎性小体和核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号通路的调节因子，能够对 PD 中的 NLRP3-Nrf2 轴进行调控。Nrf2 作为细胞内重要的抗氧化应激转录因子，其与 NLRP3 炎性小体之间存在复杂的相互作用关系。miRNA 通过影响这一相互作用，参与调节细胞的氧化应激反应和炎症状态，进而影响 PD 的病情进展。

纳米技术在 miRNA 治疗中的应用前景

尽管 miRNA 在 PD 治疗中展现出潜在价值，但要将其转化为实际的治疗手段仍面临诸多挑战，其中最主要的问题是如何确保 miRNA 能够稳定地到达靶点区域，并穿越血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）。纳米技术的出现为解决这些问题带来了希望。利用纳米技术制备的纳米颗粒，能够提高 miRNA 的稳定性，帮助其穿越血脑屏障，并将 miRNA 精准地输送到靶向区域发挥作用。目前，科研人员正在致力于研发各类适用于 miRNA 治疗的纳米颗粒，相信随着纳米技术的不断发展，基于 miRNA 的 PD 治疗方法将取得更大突破。

总结与展望

综上所述，NLRP3 炎性小体介导的细胞焦亡在 PD 的病理生理过程中起着关键作用，通过靶向 NLRP3 炎性小体或调控相关 miRNA，有望为 PD 的治疗开辟新的途径。尽管目前相关研究仍处于探索阶段，但随着对 PD 发病机制的深入理解，以及纳米技术等新兴技术的不断发展，相信在不久的将来，针对细胞焦亡通路的治疗策略将为 PD 患者带来新的希望。未来的研究需要进一步深入探究 NLRP3 炎性小体、miRNA 以及其他相关因素之间的复杂相互作用机制，优化抗焦亡药物和纳米颗粒的设计，加速从基础研究向临床应用的转化，从而为 PD 的治疗提供更有效的方法，改善患者的生活质量。