肠道微生物代谢物影响男男性行为 HIV 感染者对抗逆转录病毒疗法的免疫反应研究新发现

为探究 HIV 感染者免疫反应差异，研究人员对男男性行为 HIV 感染者肠道微生物代谢物研究，发现显著差异及潜在标志物。

　　在当今医学领域，随着抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用，艾滋病已逐渐从一种致命的急性疾病转变为可管理的慢性疾病。医生们通常会通过监测患者体内的 CD4⁺ T 细胞计数和 HIV 病毒载量，来评估 ART 的治疗效果以及 HIV 疾病的进展情况。然而，令人困扰的是，约 10%-40% 的 HIV 感染者在接受 ART 治疗数年，且病毒载量得到完全抑制的情况下，其 CD4⁺ T 细胞计数却无法恢复到令人满意的水平，这种现象被称为免疫无应答。免疫无应答者的死亡率显著高于免疫应答者，这一情况让医学专家们忧心忡忡。

越来越多的研究表明，HIV 感染者的肠道微生物群与未感染者存在差异，而肠道微生物群的变化很可能影响 HIV 感染者免疫功能的恢复。肠道微生物发挥生物学作用主要是通过其代谢物来实现的，比如短链脂肪酸在调节免疫细胞功能方面就有着关键作用。此前，也有研究发现 HIV 感染者在接受 ART 治疗过程中，体内一些代谢物发生了改变。但肠道微生物代谢物与 HIV 感染者免疫无应答之间的关系，却一直没有明确的结论。尤其是男男性行为（MSM）人群，他们在全球范围内受 HIV 感染的比例极高。有研究显示，在许多国家，新增的 HIV 感染病例中，MSM 占了很大一部分。之前关于肠道微生物代谢物在 HIV 感染者免疫恢复中作用的研究，由于没有严格控制性别和性取向等因素，结果并不一致。鉴于此，来自中山大学公共卫生学院（深圳）等机构的研究人员开展了一项研究，试图揭开 HIV 感染的 MSM 在接受 ART 治疗后，不同免疫反应下肠道微生物代谢物的变化奥秘，该研究成果发表在《Infectious Diseases of Poverty》上。

研究人员从广州第八人民医院招募了接受 ART 治疗超过 24 个月且 HIV 病毒载量 < 20 copies/ml 的 HIV 感染 MSM，并根据 CD4⁺ T 细胞计数将其分为免疫良好应答者（GIR，CD4⁺ T 细胞计数≥350 cells/μl）和免疫不良应答者（PIR，CD4⁺ T 细胞计数 < 350 cells/μl）。同时，从广州当地的 MSM 社区组织招募了未感染 HIV 的 MSM 作为健康对照（HC）。为了确保研究结果不受其他因素干扰，研究人员还制定了严格的排除标准，比如排除了近六个月内使用过抗生素、益生菌等的人群，以及有胃肠道手术史、特殊饮食习惯和患有可能影响肠道微生物群的炎症性疾病的人群。

研究人员采用了超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）技术对粪便样本中的微生物代谢物进行定量分析。同时，运用主成分分析（PCA）、Kruskal-Wallis 检验、Wilcoxon 秩和检验等统计方法，以及最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归模型，来筛选潜在的代谢物生物标志物。

在研究结果方面，研究人员共纳入了 149 名参与者，其中包括 51 名 HC、56 名 GIR 和 42 名 PIR。通过 PCA 分析发现，HC、GIR 和 PIR 三组的代谢物谱存在明显差异。进一步研究发现，共有 81 种代谢物在三组之间存在显著差异。其中，吲哚 - 3 - 丙酸从 HC（11.39 nmol/g）、GIR（8.16 nmol/g）到 PIR（6.50 nmol/g）显著降低，这表明其在免疫调节中可能发挥着重要作用。

通过对代谢途径的分析，研究人员发现 PIR 和 GIR 之间，色氨酸代谢途径存在显著差异。PIR 中色氨酸水平低于 GIR，而之前的研究表明双歧杆菌能产生吲哚 - 3 - 乳酸，可调节色氨酸代谢，且 HC 中双歧杆菌的丰度显著高于 GIR 和 PIR，这暗示了 HIV 感染的 MSM 中双歧杆菌丰度降低与色氨酸代谢改变之间可能存在联系。

此外，研究人员还通过 LASSO 回归模型筛选出了与免疫反应相关的代谢物生物标志物。在区分 GIR 和 HC 时，确定了 11 种代谢物标记物；区分 PIR 和 HC 时，有 6 种代谢物标记物；区分 PIR 和 GIR 时，发现了 4 种代谢物标记物，分别是二甲基甘氨酸、肉桂酸、3 - 羟基异戊酸和丙酸，基于这些潜在生物标志物的曲线下面积为 0.773（95% CI：0.675 - 0.871）。

在讨论部分，研究人员指出这些发现为 HIV 感染的 MSM 免疫反应的代谢组学特征提供了新的见解，也为 PIR 提供了潜在的与代谢物相关的治疗策略。比如，针对色氨酸相关产品和这四种代谢生物标志物的治疗干预，有可能逆转 HIV 感染者体内异常代谢物的存在或水平，从而促进免疫反应。不过，研究也存在一些局限性，比如这是一项横断面研究，无法完全反映代谢物与免疫反应之间的动态关系；研究对象仅为中国的 MSM 人群，可能限制了研究结果的普遍性；还有一些潜在的混杂因素，如 ART 方案、性行为特征等，可能影响了研究结果，需要进一步研究来减少这些因素的影响。

总的来说，该研究首次比较了 HIV 感染的免疫不良应答 MSM、免疫良好应答 MSM 和未感染 HIV 的 MSM 之间的微生物代谢物差异，发现了关键代谢物与不同免疫反应的关联，突出了代谢物作为 HIV 感染 MSM 启动 ART 治疗后疾病进展生物标志物的潜力，为未来 HIV 治疗策略的研究提供了重要的方向。但后续还需要开展纵向研究和机制实验，进一步探索差异代谢物在免疫反应过程中的作用，明确因果关系，并确定其预测价值。