探索糖尿病肾病中脂肪因子、细胞基因与 T 细胞的相互作用：新的治疗靶点与方向

为探究糖尿病肾病（DN）相关机制，研究人员分析基因数据，发现关键基因及 Celastrol 作用，助力 DN 治疗研究。

　　糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN），这个隐匿在糖尿病背后的 “肾脏杀手”，正悄然威胁着全球无数患者的健康。它是导致终末期肾病（End-stage Renal Disease，ESRD）的主要原因之一，在中国，成年糖尿病患者中 DN 的患病率高达 30.9%。目前，常规的血糖控制手段以及降低尿白蛋白的治疗方法，都无法从根本上扭转 DN 的病程。虽然有新的药物推荐，但钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂也未能有效延缓 DN 向 ESRD 的进展。而且，由于糖尿病相关肾损伤的机制复杂且存在异质性，当前 DN 的诊断和治疗充满争议。因此，寻找早期预防和治疗 DN 的策略迫在眉睫。

在这样的背景下，泰山职业护理学院和马来西亚理科大学的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》上，为 DN 的研究开辟了新的方向。

研究人员运用了多种技术方法来开展此项研究。首先，从 GEO 数据库获取 DN 患者的基因表达谱数据集（GSE30122 和 GSE30528），利用 R 语言的 limma 包进行差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）分析。通过基因集变异分析（Gene Set Variation Analysis，GSVA）评估脂质代谢途径，借助 Mendelian 随机化（MR）和 Pearson 相关性分析探究 DEGs 与脂肪因子的关联。利用 IOBR R 包（MCP - counter 和 xCell 方法）分析免疫细胞浸润情况，并对 DN 相关免疫反应进行 MR 分析，还借助 SEA 数据库鉴定 Celastrol 的靶基因。

研究结果主要有以下几方面：

1. 差异表达基因及与脂质代谢的关联：研究共鉴定出 70 个交集 DEGs。GSVA 显示，DN 患者中棕色和米色脂肪细胞分化途径下调，而脂肪细胞相关途径上调。同时，发现 6 个基因（FGF9、MAGI2、RRM2、VCAN、CD163 和 THBS2）与上述脂质代谢途径显著相关。
2. 脂肪因子与 DN 的关系：MR 分析表明，脂联素（Adiponectin）与 DN 风险呈负相关（OR = 0.77，P = 0.005），而瘦素（Leptin）（OR = 1.92，P = 0.016）和抵抗素（Resistin）（OR = 1.43，P < 0.001）与 DN 风险呈正相关。
3. 关键基因与 DN 及 T 细胞的关系：MAGI2、FGF9 和 THBS2 与 DN 风险相关。其中，THBS2 与 T 细胞浸润呈正相关（OR = 0.51，P = 6.7×10^-6 ），而 FGF9（OR = -0.8，P = 2.2×10^-16 ）和 MAGI2（OR = 0.75，P = 1.3×10^-13 ）与 T 细胞浸润呈负相关。
4. Celastrol 靶基因：研究鉴定出 22 个 Celastrol 靶基因，包括 MAGI2、FGF9 和 THBS2。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，脂肪因子与 DN 的进展密切相关。DN 组织中棕色和米色脂肪细胞分化减少，可能促进肾组织脂质积累。FGF9、MAGI2 和 THBS2 这三个基因通过影响脂质代谢，在 DN 进展中发挥重要作用。同时，Celastrol 可能通过其靶基因调节脂质积累和免疫反应，在 DN 进展中起到关键作用。T 细胞与 DN 风险显著相关，THBS2、FGF9 和 MAGI2 可能通过调节 T 细胞活性影响 DN 进程。

这项研究意义非凡，它揭示了脂肪因子相关基因在 DN 中的作用，明确了其与 T 细胞的关联，为 DN 的治疗提供了潜在的新靶点。同时，也凸显了 Celastrol 作为 DN 新型治疗药物的潜力。不过，研究也存在一些局限性，如样本量较小、缺乏患者全面临床特征和血液样本数据等，这也为后续研究指明了方向。未来，有望通过进一步研究验证靶向脂肪因子途径和免疫细胞对减缓 DN 进展的治疗潜力，为 DN 患者带来新的希望。