埃塞俄比亚西南部地区青蒿琥酯 - 呋喃啶联合单剂量伯氨喹治疗非复杂性恶性疟原虫疟疾的疗效评估

为评估青蒿琥酯 - 呋喃啶（AL）联合单剂量伯氨喹（PQ）治疗非复杂性恶性疟原虫疟疾的疗效，研究发现其治愈率高且安全性可接受，为治疗提供依据。

　　疟疾，这一古老而又致命的疾病，长期以来一直威胁着人类的健康。在全球范围内，每年都有数以百万计的人感染疟疾，其中恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）和间日疟原虫（Plasmodium vivax）是主要的致病原，而恶性疟原虫在非洲地区尤为致命和普遍。2023 年，全球约有 2.63 亿疟疾病例，2021 - 2023 年间，疟疾相关死亡人数虽有所下降，但仍高达 59.7 万。在埃塞俄比亚，疟疾呈现不稳定且易流行的特点，严重威胁着各年龄段人群的健康，恶性疟原虫导致的重症疟疾在 12 岁以下儿童中的病死率约为 33%，在住院成年人中也达到了 10% 。

为了有效控制疟疾，抗疟药物的合理使用至关重要。然而，耐药性问题却成为了疟疾防控的巨大障碍。自 2004 年起，埃塞俄比亚将青蒿琥酯 - 呋喃啶（artemether-lumefantrine，AL）作为非复杂性恶性疟原虫感染的一线治疗药物，但近年来，全球多地陆续报告了对 AL 的耐药情况。同时，AL 虽能有效清除血液中的疟原虫，缓解疟疾症状，却难以清除成熟的恶性疟原虫配子体（gametocytes），而配子体是疟原虫传播给蚊子的关键阶段。为了解决这一问题，2017 年埃塞俄比亚开始在 AL 治疗方案中加入单剂量伯氨喹（primaquine，PQ），以阻断疟疾传播。

在此背景下，来自埃塞俄比亚的研究人员开展了一项前瞻性单臂疗效研究，旨在评估 AL 联合单剂量 PQ 治疗非复杂性恶性疟原虫疟疾的疗效和安全性。该研究成果发表在《Malaria Journal》上。

研究人员在埃塞俄比亚西南部的 Shecha 健康中心开展研究。从 2023 年 10 月至 2024 年 1 月，招募了年龄在 6 个月及以上、确诊为非复杂性恶性疟原虫单一感染的门诊患者。研究人员采用了多种技术方法来确保研究的科学性和准确性。在样本检测方面，通过制备厚、薄血涂片并染色，在显微镜下检测寄生虫并计数，以此确定疟原虫密度；采用分子基因分型技术，对恶性疟原虫裂殖子表面蛋白 1 和 2（msp-1 和 msp-2）以及富含谷氨酸蛋白（glurp）基因的多态性区域进行扩增，以区分复发（治疗失败）和新感染（再感染）。在数据处理方面，运用 Kaplan-Meier（KM）生存分析和符合方案（per protocol，PP）分析来评估主要和次要结局；使用配对样本 t 检验比较随访期间血红蛋白（haemoglobin，Hgb）水平的变化 。

研究结果显示：

• 基线特征：在 3415 例临床疑似疟疾患者中，272 例（7.9%）经显微镜检查确诊，其中 112 例（41.2%）为恶性疟原虫感染。最终 93 例符合标准的患者入组，5 例被剔除，88 例完成研究。参与者中男性居多，平均年龄 22.9±15.8 岁，平均体温 38.2°C，平均疟原虫计数为 5526 个无性体 /μL 血液，平均 Hgb 水平为 13g/dL，贫血患病率为 33.3%，基线时仅 3 例检测到配子体。
• 疗效结局：基于 PP 分析，88 例完成随访的参与者中，85 例在 PCR 校正前被归类为临床和寄生虫学反应良好（adequate clinical and parasitological response，ACPR），3 例出现晚期寄生虫学失败（late parasitological failure，LPF）。KM 生存分析显示，未经 PCR 校正时，AL + PQ 治疗的治愈率为 96.6%（95% CI：89.9% - 98.9%），失败率为 3.4%（95% CI：1.1 - 10%）。PCR 校正后，确定 3 例 LPF 均为再感染，被排除在外，此时治愈率达到 100%（95% CI 95.8 - 100%）。
• 寄生虫和配子体清除情况：PP 分析中，83% 的参与者在第 3 天清除了疟原虫血症。基线时仅 3 例有配子体，第 3 天全部清除，配子体血症患病率从第 0 天的 3.4% 降至第 2 天的 1% 和第 3 天的 0%。
• 发热清除情况：93 例参与者中，83.8% 在入组时及过去 24 小时内有发热史。平均体温从第 0 天的 38.2°C 降至第 1 天的 36.9°C、第 2 天的 36.6°C 和第 3 天的 36.5°C，第 1 天 80.9% 的参与者退热，第 2 天为 95.5%，第 3 天为 96.6%，第 7 天全部退热。
• 血红蛋白恢复情况：治疗后 Hgb 水平略有下降，从基线的 13.1±1.5g/dL 降至第 14 天的 12.7±1.2g/dL 和第 28 天的 12.8±1.2g/dL，但各时间点比较无显著差异（p>0.05）。
• 不良事件：基线时头痛最常见，占 95%。治疗后出现的不良事件如厌食、腹痛等均为轻度，可自发缓解，整个随访期无严重不良事件。有无疟原虫血症的患者在第 3 天不良事件发生率无显著差异。

研究结论表明，AL 联合单剂量 PQ 治疗非复杂性恶性疟原虫疟疾的治愈率高，安全性可接受，能有效清除寄生虫和配子体，快速缓解发热等临床症状，为该地区继续将其作为一线治疗方案提供了有力支持。然而，研究也存在局限性，如非随机研究、部分药物剂量未全程监督、缺乏体外检测和药代动力学研究等。此外，研究中观察到第 3 天仍有 16.7% 的参与者存在疟原虫血症，这一现象可能与该地区和东非部分青蒿素类联合疗法（ACT）耐药的情况相关，提示需要持续监测药物疗效，以便及时发现和应对耐药问题，制定更有效的疟疾防控策略。

这项研究对于埃塞俄比亚乃至全球的疟疾防控具有重要意义。它为评估现有治疗方案的有效性提供了依据，有助于指导临床合理用药，同时也为进一步研究疟疾耐药机制和开发新的治疗策略奠定了基础。未来，需要开展更多大规模、多中心的研究，以全面了解 AL 联合 PQ 治疗方案的长期效果和安全性，更好地应对疟疾这一全球性公共卫生挑战。