SET7 赖氨酸甲基转移酶：动脉粥样硬化治疗的新希望

为探究 SET7 在动脉粥样硬化中的作用，研究人员经多种实验发现其促进氧化应激和炎症，或成治疗新靶点。

　　在人体的血管中，动脉粥样硬化就像一颗 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的健康。尽管生活方式的改变和常规治疗能起到一定作用，但动脉粥样硬化患者发生重大不良心血管事件（MACE）的风险依然较高，其背后的病理机制尚未完全明晰。在众多与动脉粥样硬化相关的因素中，氧化应激和炎症反应处于核心地位。NADPH 氧化酶（Nox）家族产生的活性氧（ROS）过量，会加剧氧化应激，推动动脉粥样硬化的发展。同时，炎症反应也在疾病进程中起到关键作用，其中 NLRP3 炎性小体的激活与促炎细胞因子的释放密切相关。然而，对于这些过程背后精确的分子机制，尤其是在表观遗传学层面的调控机制，科学家们还知之甚少。

在这样的背景下，来自罗马尼亚科学院细胞生物学和病理学研究所 “Nicolae Simionescu” 等机构的研究人员，开展了一项关于 SET7 赖氨酸甲基转移酶在动脉粥样硬化中作用的研究。他们的研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为动脉粥样硬化的治疗带来了新的希望。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。在样本方面，收集了人类非动脉粥样硬化和动脉粥样硬化组织标本，以及构建了载脂蛋白 E 缺陷（ApoE^-/-）小鼠模型。实验技术主要包括实时聚合酶链反应（Real-Time PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫荧光显微镜（IF microscopy）和组织学技术等。通过这些技术，研究人员能够从基因、蛋白和组织层面深入探究相关机制。

研究结果如下：

1. SET7 在动脉粥样硬化组织中表达上调：研究人员对人类颈动脉粥样硬化病变和非动脉粥样硬化组织标本进行分析，发现 SET7 mRNA 和蛋白，以及 H₃K4me1 水平在动脉粥样硬化组织中显著升高。在 ApoE^-/-小鼠的动脉粥样硬化主动脉中，也观察到了类似的现象。这表明 SET7 的表达上调与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。
2. 抑制 SET7 可减少动脉粥样硬化病变发展：利用特异性 SET7 催化抑制剂（R）-PFI-2 对 ApoE^-/-小鼠进行干预，研究人员发现，与对照组相比，经抑制剂处理的小鼠动脉粥样硬化病变进展明显减缓。这说明 SET7 在动脉粥样硬化斑块的形成过程中起到了促进作用，抑制 SET7 的活性可能是减缓疾病进展的有效途径。
3. SET7 介导 Nox 表达上调：在 ApoE^-/-小鼠的动脉粥样硬化主动脉中，Nox1、Nox2、Nox4 和 p22^phox等催化亚基的 mRNA 和蛋白水平显著增加。而抑制 SET7 的催化活性后，这些亚基的表达明显降低。这表明 SET7 能够介导 Nox 的表达上调，进而影响 ROS 的产生，参与动脉粥样硬化的病理过程。
4. 抑制 SET7 减轻氧化应激损伤：Nox 产生的 ROS 会导致蛋白质结构改变，形成 NT - 和 4HNE - 蛋白质加合物。研究发现，在动脉粥样硬化小鼠的主动脉中，这些加合物的水平显著升高，而抑制 SET7 后，加合物的形成明显减少。这说明抑制 SET7 可以减轻氧化应激对蛋白质的损伤，保护血管细胞的正常功能。
5. SET7 介导 NLRP3 表达上调：在动脉粥样硬化小鼠的主动脉中，NLRP3 炎性小体相关基因（如 NLRP3、Casp1、IL₁β 和 IL18）的转录水平显著增加。抑制 SET7 后，NLRP3 和 Casp1 的转录受到抑制，同时主动脉中 pro-Casp1 和 pro-IL18 的切割也减少。这表明 SET7 参与了 NLRP3 炎性小体的激活过程，促进了炎症反应。
6. SET7 在促炎巨噬细胞中表达上调：在体外培养的巨噬细胞实验中，研究人员发现促炎 M1 巨噬细胞中 SET7 mRNA 和蛋白表达水平明显高于静止的 M0 巨噬细胞。抑制 SET7 后，M1 巨噬细胞培养上清中 IL₁β 和 TNFα 的分泌显著减少。这表明 SET7 的表达与巨噬细胞的促炎表型密切相关，抑制 SET7 可以减轻巨噬细胞介导的炎症反应。
7. SET7 介导促炎巨噬细胞中 Nox 和 NLRP3 的转录上调：在 M1 巨噬细胞中，Nox 催化亚基和 NLRP3 炎性小体相关基因的 mRNA 表达水平显著高于 M0 巨噬细胞。抑制 SET7 后，这些基因的转录上调受到抑制。此外，在 oxLDL 刺激的人巨噬细胞中，抑制 SET7 也能阻止 Nox 亚基和 NLRP3 mRNA 的表达上调。这进一步证明了 SET7 在巨噬细胞中对 Nox 和 NLRP3 表达的调控作用。
8. SET7 过表达促进 Nox 催化亚基转录：在 EA.hy926 和 HEK293 细胞中过表达 SET7，研究人员发现 Nox1、Nox2、Nox4、Nox5 和 p22^phox等转录水平显著增加。这表明 SET7 可以直接促进 Nox 催化亚基的转录，为其在动脉粥样硬化中的作用提供了更直接的证据。

研究结论和讨论部分指出，SET7 在动脉粥样硬化的发生发展中起着关键作用，它作为一个分子枢纽，调控着关键的促氧化（如 Nox 酶）和促炎（如 NLRP3 炎性小体）基因的转录。这一发现为动脉粥样硬化的治疗提供了新的潜在药物靶点。通过抑制 SET7 的活性，有望减轻氧化应激和炎症反应，从而减缓动脉粥样硬化的进程。然而，研究也存在一定的局限性，例如动物模型与人类疾病的差异，以及缺乏基因敲除或敲低等分子干预实验的验证。尽管如此，该研究依然为未来动脉粥样硬化的治疗开辟了新的方向，后续研究可以在此基础上进一步深入探索，以推动相关治疗策略的发展。