综述：炎症性皮肤病中免疫记忆机制及靶向调控策略

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Immune Memory: A New Frontier in Treating Recurrent Inflammatory Skin Diseases

本文综述炎症性皮肤病免疫记忆机制，探讨靶向调控策略及个性化治疗潜力。

　　# 炎症性皮肤病中免疫记忆机制及靶向调控策略
在临床实践里，炎症性皮肤病的复发一直是个棘手难题，而免疫记忆在其中扮演着关键角色。免疫记忆主要包括适应性免疫记忆、训练免疫（trained immunity）和炎症记忆，分别由适应性免疫细胞、先天免疫细胞和结构细胞介导。这三种免疫记忆相互协作，共同影响着炎症性皮肤病的复发进程。下面，让我们深入了解一下它们在炎症性皮肤病中的具体机制以及相关靶向调控策略。

炎症性皮肤病与免疫记忆概述

炎症性皮肤病种类繁多，像银屑病、特应性皮炎等，这些疾病不仅影响患者的外貌，还对其生活质量造成严重影响。它们的一个显著特点就是容易复发，而免疫记忆正是导致复发的主要因素。免疫记忆就像是免疫系统的 “记忆库”，当皮肤受到炎症刺激后，免疫系统会记住这些 “经历”，在再次遇到类似刺激时，迅速做出反应，从而引发炎症的复发。

适应性免疫记忆是通过基因重排建立起来的，它具有抗原特异性。这意味着免疫系统能够精准地识别曾经接触过的抗原，并针对这些特定抗原产生免疫反应。就好比免疫系统拥有了 “精准地图”，能快速定位并攻击已知的 “敌人”。训练免疫和炎症记忆则是通过表观遗传和代谢重编程形成的非特异性免疫记忆。表观遗传就像是给基因加上了 “开关”，控制基因的表达，而代谢重编程则改变细胞的代谢方式，让细胞以新的 “能量供应” 模式来应对炎症。它们的存在让免疫系统在面对未知刺激时，也能迅速启动免疫反应，起到一定的防御作用。

不同类型免疫记忆在炎症性皮肤病中的作用机制

适应性免疫记忆

在炎症性皮肤病中，适应性免疫细胞，如 T 细胞和 B 细胞，发挥着重要作用。T 细胞可以分为辅助性 T 细胞（Th）和细胞毒性 T 细胞（Tc）等不同亚型。当皮肤受到抗原刺激后，T 细胞会被激活，其中 Th 细胞会分泌细胞因子，调节免疫反应，而 Tc 细胞则直接杀伤被病原体感染的细胞。B 细胞则能产生抗体，与抗原结合，从而清除抗原。

适应性免疫记忆的建立依赖于 T 细胞和 B 细胞表面受体的基因重排。在这个过程中，基因片段会发生重新组合，产生大量不同的受体，使得免疫系统能够识别各种各样的抗原。一旦免疫系统识别并记住了某种抗原，当再次遇到相同抗原时，记忆 T 细胞和记忆 B 细胞会迅速活化，产生更强烈的免疫反应。在银屑病中，记忆 T 细胞会持续分泌促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 23（IL-23）等，导致皮肤炎症的持续存在和复发。

训练免疫

训练免疫主要由先天免疫细胞介导，如巨噬细胞、单核细胞等。这些细胞在初次接触病原体或炎症刺激后，会发生表观遗传和代谢重编程。表观遗传改变包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰等，这些修饰会影响基因的表达，让细胞 “记住” 曾经的刺激。代谢重编程则涉及细胞内代谢途径的改变，例如从氧化磷酸化向糖酵解的转变，为细胞提供更快速的能量供应，以应对炎症反应。

经过训练的先天免疫细胞在再次遇到刺激时，会产生更强的免疫反应。巨噬细胞会分泌更多的促炎细胞因子，如 IL-1β、IL-6 等，增强炎症反应。在特应性皮炎中，皮肤中的巨噬细胞经过训练免疫后，对过敏原的反应更为强烈，导致炎症加重和病情反复。

炎症记忆

炎症记忆是由皮肤的结构细胞，如角质形成细胞、成纤维细胞等参与形成的。这些细胞在炎症过程中会被激活，通过表观遗传和代谢改变来 “记住” 炎症刺激。角质形成细胞在炎症刺激下，会分泌多种细胞因子和趋化因子，吸引免疫细胞到炎症部位。同时，它们还会改变自身的代谢方式，产生更多的炎症介质，维持炎症微环境。

成纤维细胞也参与炎症记忆的形成，它们可以分泌细胞外基质成分，改变皮肤的结构和功能，促进炎症的持续存在。在瘢痕疙瘩等炎症性皮肤病中，成纤维细胞的炎症记忆导致过度的细胞外基质沉积，形成异常的瘢痕组织。

免疫记忆在炎症性皮肤病中的双重作用

大多数情况下，不同类型的免疫记忆在炎症性皮肤病中协同作用，加剧局部炎症。适应性免疫记忆针对特定抗原产生强烈反应，训练免疫和炎症记忆则从非特异性角度增强免疫反应，三者相互配合，使得炎症不断加重，病情反复。但在某些特定条件下，免疫记忆也能发挥免疫调节作用。巨噬细胞的免疫记忆在一定程度上可以调节炎症反应的强度。当炎症反应过于强烈时，巨噬细胞可以通过释放抗炎细胞因子，如白细胞介素 - 10（IL-10）等，抑制炎症反应，防止组织过度损伤。

靶向调控免疫记忆的策略

为了更好地治疗炎症性皮肤病，科学家们一直在探索针对免疫记忆的靶向调控策略。

靶向生物制剂

靶向生物制剂是一类针对特定免疫分子或细胞的药物。在针对适应性免疫记忆方面，针对 TNF-α 的单克隆抗体，如英夫利昔单抗、阿达木单抗等，已经在银屑病等炎症性皮肤病的治疗中取得了显著效果。这些药物可以特异性地结合 TNF-α，阻断其信号传导，从而抑制炎症反应。针对 IL-23 的生物制剂，如古塞奇尤单抗等，也能有效调节适应性免疫反应，改善炎症性皮肤病的症状。

在训练免疫和炎症记忆方面，目前也有一些研究探索针对相关细胞内信号通路的靶向药物。针对参与表观遗传调控的酶，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可能通过调节训练免疫和炎症记忆相关的基因表达，来减轻炎症反应。

表观遗传修饰

表观遗传修饰是调节免疫记忆的重要手段。除了上述提到的 HDAC 抑制剂外，DNA 甲基转移酶抑制剂也在研究中受到关注。这些药物可以改变 DNA 的甲基化状态，进而影响免疫记忆相关基因的表达。通过表观遗传修饰，可以调整适应性免疫记忆、训练免疫和炎症记忆，使其朝着有利于减轻炎症的方向发展。

精准调控免疫记忆在个性化治疗中的应用前景

精准调控免疫记忆为炎症性皮肤病的个性化治疗带来了新的希望。不同患者的炎症性皮肤病可能由不同类型的免疫记忆主导，而且每个患者的免疫状态和遗传背景也存在差异。通过对患者免疫记忆机制的深入研究，可以制定更加精准的治疗方案。

对于以适应性免疫记忆为主导的患者，可以选择针对性更强的靶向生物制剂，专门阻断相关的抗原特异性免疫反应。对于训练免疫或炎症记忆异常活跃的患者，则可以考虑使用表观遗传修饰药物进行治疗。未来，随着技术的不断进步，有望通过对患者的基因检测、免疫细胞分析等手段，全面了解患者的免疫记忆特征，实现真正意义上的个性化治疗，提高炎症性皮肤病的治疗效果，减少疾病的复发。

炎症性皮肤病中免疫记忆机制复杂且多样，适应性免疫记忆、训练免疫和炎症记忆相互作用，共同影响着疾病的发生、发展和复发。目前针对免疫记忆的靶向调控策略已经取得了一定的进展，但仍需要进一步深入研究。精准调控免疫记忆在个性化治疗中的应用前景广阔，相信在不久的将来，会为炎症性皮肤病患者带来更有效的治疗方法，改善他们的生活质量。