新型精神活性物质 Benzyl-4CN-BUTINACA 和 MDMB-4CN-BUTINACA 代谢研究成果揭示

《Archives of Toxicology》：In vitro metabolism of Benzyl-4CN-BUTINACA and MDMB-4CN-BUTINACA using human hepatocytes and LC-QToF-MS analysis

为探究新型精神活性物质代谢，研究人员用肝细胞和 LC-QToF-MS 分析，确定其代谢物及氰化程度。

　　近年来，新型精神活性物质（NPS）不断涌现，其中合成大麻素受体激动剂（SCRAs）作为增长迅速的一类，给社会和健康带来诸多挑战。SCRAs 旨在激活大麻素受体 CB₁和 CB₂，模仿 Δ⁹- 四氢大麻酚（Δ⁹-THC）的效果，但它通常是 CB 受体的完全激动剂，比 Δ⁹-THC 更具效力，会导致更严重的不良反应。而且，SCRAs 代谢迅速且广泛，检测其在生物体液中的使用变得极为困难。同时，非法市场上的 SCRAs 不断演变，许多含腈基的 SCRAs 出现，部分在代谢过程中会释放氰化物，增加了毒性。比如，Benzyl-4CN-BUTINACA（BZ-4CN-BUTINACA）作为最新出现的含腈基 SCRAs，其代谢情况此前未被研究。在这样的背景下，来自 Link?ping University 等机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Archives of Toxicology》上。

研究人员为了深入了解 Benzyl-4CN-BUTINACA 和 MDMB-4CN-BUTINACA 的代谢特征，采用了超高效液相色谱 - 四极杆飞行时间质谱（UHPLC-QToF-MS）技术，并结合原代人肝细胞（HHeps）进行体外代谢研究。

研究结果显示，Benzyl-4CN-BUTINACA 经 HHeps 孵育后，鉴定出 9 种代谢物，未发现 II 相代谢物。其中最丰富的代谢物是在吲唑核心形成二氢二醇（B1）和脱氰生成羧酸（B2）的代谢物。通过对代谢物总峰面积分析发现，生物转化主要发生在吲唑核心（55.1%）和丁基尾部（34.8%），苄基头部的生物转化仅占 10.1%。MDMB-4CN-BUTINACA 经 HHeps 孵育后，鉴定出 12 种代谢物，仅 2 种为次要的 II 相代谢物（葡糖醛酸化代谢物 M7 和 M10）。最丰富的代谢物是酯水解（M1）的产物，酯水解是 MDMB-4CN-BUTINACA 的主要生物转化方式，发生在 97.8% 的代谢物中，且大部分生物转化（98.3%）发生在头部基团。此外，研究还发现，Benzyl-4CN-BUTINACA 代谢物中有 29.0% 发生脱氰，MDMB-4CN-BUTINACA 代谢物中仅 1.78% 发生脱氰 ，这表明不同 SCRAs 的脱氰程度差异较大，与分子结构中的头部基团密切相关。

在研究结论和讨论部分，此次研究首次对 Benzyl-4CN-BUTINACA 和 MDMB-4CN-BUTINACA 的代谢进行了全面表征，确定了潜在的尿标记物。对于 Benzyl-4CN-BUTINACA，建议将 B1、B2 及母体药物作为识别其摄入的合适尿标记物；对于 MDMB-4CN-BUTINACA，M1 和 M2 可作为合适的尿标记物。不过，MDMB-4CN-BUTINACA 的酯水解代谢物也可能由 ADB-4CN-BUTINACA 代谢产生，还需进一步研究。同时，研究结果提示临床和法医毒理学家应将这些代谢物和特征离子纳入分析方法。虽然这两种物质的脱氰程度不如 Cumyl-4CN-BUTINACA 明显，但仍不可忽视，未来还需对更多含腈基 SCRAs 的代谢进行研究，以明确不同结构基团对氰化物释放的影响。

总之，该研究为深入了解新型精神活性物质的代谢机制提供了重要依据，有助于提高对相关物质的检测能力，对法医毒理学和临床诊断具有重要意义，为打击非法药物使用和保障公众健康提供了有力支持。