HLA-DQB1*03：地中海贫血患者输血免疫反应的关键保护因素

《Annals of Hematology》：Association between HLA-DRB1*04, HLA-DQB1*03, and HLA-DQB1*06 with alloimmunization in transfusion-dependent patients with thalassemia: the first case-control study in Iran

为探究 HLA 相关基因与地中海贫血患者输血免疫反应关系，研究发现 HLA-DQB1*03 或有保护作用，意义重大。

　　# 地中海贫血患者输血难题的新突破：HLA-DQB₁*03 的关键作用
地中海贫血，作为全球最常见的遗传性血红蛋白疾病，如同隐匿在基因中的 “定时炸弹” ，困扰着无数患者。其中，β- 地中海贫血重症（β-TM）患者从幼年起就被严重贫血折磨。据世界卫生组织 2019 年报告，全球每年约有 50,000 名婴儿被诊断为 β- 地中海贫血（BT）。在伊朗，这片位于地中海贫血高发地带的土地，约 4% 的人口携带地中海贫血基因，预估有两到三百万 BT 基因携带者，25,000 名 BT 患者在与病魔顽强抗争。

对于输血依赖型地中海贫血（TDT）患者而言，定期输血是维持生命的 “生命线”，每 3 - 4 周一次的输血治疗，让他们的血红蛋白（Hb）水平勉强维持在 9 - 11.5g/dl。然而，输血治疗却伴随着一个棘手的问题 —— 同种免疫（alloimmunization）反应。这一反应就像患者体内的 “免疫风暴”，免疫系统将输入的血液视为 “外来侵略者”，产生针对供血者血型抗原的抗体。这些抗体不仅会引发急性溶血输血反应（AHTR）、延迟性溶血输血反应（DHTR）等，还可能导致胎儿和新生儿溶血病（HDFN），增加铁过载风险，使 Hb 水平过早下降，让寻找匹配血型的血液变得难上加难，甚至可能致使造血干细胞移植（HSCT）失败。不同研究显示，TDT 患者中同种抗体产生频率在 11.4% - 42.5% 之间，且因种族差异，抗体类型也各不相同。其中，Kell 和 Rh 血型抗原特别容易引发免疫反应，即便进行了预防性配型，抗体仍可能 “乘虚而入” 。

为了攻克这一难题，来自伊朗阿瓦士军迪沙布尔医科大学（Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences）的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于 HLA-DRB₁*04、HLA-DQB₁*03 和 HLA-DQB₁*06 等位基因，试图揭开它们与地中海贫血患者同种免疫反应之间的神秘联系。这项研究成果发表在《Annals of Hematology》杂志上，为地中海贫血的治疗带来了新的曙光。

研究人员开展此项研究时，采用了多种关键技术方法。首先，精心挑选了 98 名在 Baghaei 2 医院接受输血治疗的 TDT 患者，这些患者被分为 49 名发生同种免疫反应（alloimmunized）和 49 名未发生同种免疫反应（non-alloimmunized）两组。接着，运用直接抗球蛋白试验（DAT）和试管法，对患者血浆进行抗体筛查，以确定是否存在同种抗体及其类型。随后，从患者血样的血沉棕黄层提取基因组 DNA，并利用聚合酶链反应 - 序列特异性引物（PCR-SSP）技术对 HLA-DRB₁*04、HLA-DQB₁*03 和 HLA-DQB₁*06 等位基因进行分型。最后，借助凝胶电泳分离 PCR 产物，并通过生物统计学分析（如卡方检验、计算优势比（OR）和 95% 置信区间（CI）等）来确定各等位基因与同种免疫反应之间的关系。

研究结果

1. 患者样本特征与抗体筛查：参与研究的 98 名患者中，男女比例基本均衡，且均为伊朗裔。在发生同种免疫反应的患者里，22.5% 只产生一种抗体（monoresponders），77.5% 产生多种抗体（hyper-responders）。主要检测到的抗体包括 Anti-K（95.9%）、Anti-E（65.3%）、Anti-C（30.6%）、Anti-D（28.6%）等。进一步分析发现，77.5% 的同种免疫患者同时产生了针对 Rh 和 Kell 血型的抗体。
2. *HLA-DRB₁04 的检测结果：22 名患者 HLA-DRB₁*04 检测呈阳性，其中 13 名（59.1%）发生同种免疫反应，9 名（40.9%）未发生。但统计分析表明，该等位基因与抗体产生之间并无显著关联（P = 0.333）。
3. *HLA-DQB₁03 的检测结果：79 名患者携带 HLA-DQB₁*03 等位基因，在未发生同种免疫反应的患者中，该等位基因的频率（58.2%）显著高于发生同种免疫反应的患者（41.8%），二者存在显著相关性（P = 0.001，OR = 0.135，CI = 0.036 - 0.499） 。
4. *HLA-DQB₁06 的检测结果：71 名患者携带 HLA-DQB₁*06 等位基因，36 名（50.7%）发生同种免疫反应，35 名（49.3%）未发生。统计分析显示，该等位基因与抗体产生之间无显著差异（P = 0.821）。

研究结论与讨论

此次研究首次在伊朗开展病例对照研究，探索 HLA-DRB₁*04、HLA-DQB₁*03 和 HLA-DQB₁*06 等位基因与地中海贫血患者同种免疫反应的关系。研究结果表明，HLA-DQB₁*03 可能在预防同种抗体产生方面发挥保护作用。这一发现意义非凡，它为临床输血管理提供了新的方向。通过对患者进行 HLA 分型，尤其是重点关注 DQB₁*03，医生可以更精准地筛选供血者，减少输血并发症，降低造血干细胞移植排斥风险，从而提高地中海贫血患者的生活质量。

然而，研究也存在一定局限性，如样本量有限，可能影响研究结果的准确性和普适性。未来，还需要开展更大规模、涵盖更多 HLA 等位基因的研究，进一步明确 HLA 系统在输血免疫反应中的作用机制，为地中海贫血患者的精准治疗提供更坚实的理论基础和实践指导。