综述：靶向垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）：从偏头痛到丛集性头痛、经期偏头痛和创伤后头痛的研究进展

《Advances in Therapy》：Targeting PACAP: Beyond Migraine to Cluster, Menstrual, and Post-traumatic Headaches

本文聚焦 PACAP 在多种头痛疾病中的作用，探讨其作为治疗靶点的潜力及挑战。

　　

靶向垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）：从偏头痛到丛集性头痛、经期偏头痛和创伤后头痛的研究进展

在头痛疾病的研究领域，垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）正逐渐成为关注焦点。过去十年间，偏头痛的人体和动物模型研究揭示了两种三叉神经肽 —— 降钙素基因相关肽（CGRP）和 PACAP 在偏头痛发病机制中的重要作用。这两种肽参与脑膜和头部的伤害感受，静脉注射时可诱发偏头痛发作。目前，美国和欧盟已上市四种针对 CGRP 或其受体的单克隆抗体，但仍有约 40% 的患者对这些治疗无反应。而 PACAP 或许能为这部分患者带来新希望，因其参与偏头痛发病的机制与 CGRP 不同。

PACAP 是一种功能多样的肽，与血管活性肠肽（VIP）共享受体，且二者有 68% 的序列相似性。PACAP 有三种主要受体（VPAC₁、VPAC₂和 PAC₁），在三叉神经血管系统中与偏头痛相关的部位，如三叉神经节、蝶腭神经节和颅动脉等均有表达。此外，还有一种名为 MrgB₃（大鼠）、MrgB（小鼠）和 MrgX（人类）的受体存在于肥大细胞上，可激活肥大细胞。其中，VPAC₁和 VPAC₂受体对 PACAP 和 VIP 的亲和力相似，而 PAC₁受体对 PACAP 的亲和力远高于 VIP。此前，一项针对 PAC₁受体的单克隆抗体在偏头痛预防的 II 期试验中未能显示出优于安慰剂的治疗效果。不过，近期一项概念验证试验表明，一种抑制 PACAP 的抗体可减少对先前 2 - 4 种预防性治疗无效的偏头痛患者的偏头痛天数，尽管该试验样本量小且研究持续时间仅 4 周，但结果令人鼓舞，更多试验正在进行中。而且，PACAP 信号通路不仅在偏头痛治疗中有潜力，在其他头痛疾病，如丛集性头痛（CH）、经期偏头痛（MM）和创伤后头痛（PTH）的治疗中也有望成为靶点。

本文通过综合检索 PubMed、Scopus 和 Google Scholar 等数据库，结合作者的专业知识，对相关研究进行筛选，以叙述性综述的形式探讨了靶向 PACAP 通路在多种头痛疾病中的治疗潜力，旨在拓展对 PACAP 靶向治疗的理解，为后续研究提供参考。

丛集性头痛（CH）

CH 是一种极为严重的头痛疾病，其特征为单侧眼眶、眶上或颞部疼痛，常伴有流泪、眼红、鼻塞和眼睑肿胀等自主神经症状，且这些症状与头痛多发生在同一侧。CH 影响着约 0.1% 的全球人口，分为发作性和慢性两种类型，其中发作性更为常见。虽然其确切发病机制尚未完全明确，但普遍认为与三叉神经和副交感神经系统的激活有关，这二者共同导致了剧烈疼痛和相关的自主神经症状。

研究发现，PACAP 及其受体在颅副交感神经元上表达，通过颅副交感神经投射的外周和中枢途径介导头痛相关和自主神经反应。在基因研究方面，一项针对 99 名意大利 CH 患者的全基因组关联研究发现，PACAP 受体基因（ADCYAP1R1）的常见变异与 CH 有关。然而，在更大规模的瑞典队列研究中，这一发现并未得到验证。

在血浆 PACAP 水平的研究中，一项探索性研究观察到，发作性 CH 患者发作间期的血浆 PACAP 水平显著低于健康对照组；而在 CH 发作期间，同一患者的血浆 PACAP 水平相对于发作间期则显著升高。另外，一项双盲交叉研究显示，20 分钟的 PACAP 输注可在约 50% 的发作期发作性 CH 患者和慢性 CH 患者中诱发类似丛集性头痛的发作，但处于缓解期的发作性 CH 患者在输注 PACAP 后未出现 CH 发作。且 PACAP 诱发的类似丛集性头痛发作与血浆 CGRP、VIP 或肥大细胞激活标志物（如组胺和类胰蛋白酶）的水平变化无关。

经期偏头痛（MM）

MM 是与月经周期激素波动相关的偏头痛亚型，分为纯经期偏头痛（PMM）和经期相关性偏头痛（MRM）。PMM 的发作仅发生在月经前 2 天至月经后 3 天之间，而 MRM 的发作还可能出现在月经周期的其他时间。目前的诊断标准虽有一定作用，但可能需要进一步完善以提高特异性。雌激素撤退理论是 MM 的主要解释，即雌激素的突然下降而非绝对水平低是主要触发因素。维持较高的雌激素水平可延迟或预防 MM 的发作，这表明雌激素撤退会使疼痛通路敏感化，增加黄体后期偏头痛发作的易感性。临床上，与非经期发作的偏头痛相比，MM 通常更严重、持续时间更长，且对急性偏头痛治疗的耐药性更强。

在 PACAP 与 MM 的关系研究中，发现月经周期中 PACAP 水平波动明显，在围经期和排卵期浓度较高。鉴于 PACAP 参与偏头痛的病理生理过程，这些波动可能导致 MM 患者对偏头痛的易感性增加。不过，目前尚无动物研究探索 PACAP 在 MM 中的作用。在人体研究方面，经颅直流电刺激对 MRM 有预防效果，但不影响血清 PACAP38 水平。未来研究应聚焦于阐明 PACAP 与激素波动之间的相互作用，并将月经周期时间纳入临床前和临床研究，以更好地应对 MM。

创伤后头痛（PTH）

PTH 发生于创伤性脑损伤（TBI）后，尤其是轻度 TBI 患者。基于人群的数据显示，该疾病在男性中的终生患病率约为 4.7%，女性为 2.4%，构成了重大的全球健康负担。PTH 常伴有焦虑、抑郁和睡眠障碍等其他损伤相关后遗症，使得诊断和治疗更加复杂。其临床特征与原发性头痛疾病相似，其中偏头痛样头痛最为常见。因此，针对偏头痛的药物可能对 PTH 患者有效，目前正在探索这一治疗方向。

PTH 的发生源于头部的直接或间接撞击，导致三叉神经感觉传入纤维敏感化，这些纤维支配着包括脑膜及其血管在内的对疼痛敏感的颅内结构，而这些结构也与偏头痛有关。研究发现，引发偏头痛发作的相同信号分子，如 CGRP 和 PACAP，以及它们共同的第二信使环磷酸腺苷（cAMP），也可能触发 PTH 患者的头痛发作。一项临床试验表明，静脉注射 PACAP 可在 21 名持续性 PTH 患者中的 20 名中诱发偏头痛样头痛，与他们平时的头痛发作相似，这表明持续性 PTH 患者对 PACAP 高度敏感，提示该信号通路可能成为潜在的药物靶点。然而，对 PACAP 的高敏感性并不一定意味着针对 PACAP 信号通路的药物有效性高。例如，一项开放标签试验显示，使用依瑞奈尤单抗（erenumab）靶向 CGRP 信号通路治疗 100 名持续性 PTH 患者，效果有限。另一项 2 期试验报道，每月皮下注射 fremanezumab（一种靶向 CGRP 的单克隆抗体）在 12 周的双盲期内预防 PTH 的效果并不优于安慰剂。目前，虽然动物研究表明 CGRP 在 PTH 急性期起作用，但 PACAP 在 PTH 急性期和持续期的作用仍不太清楚。因此，有必要开展研究，探讨 CGRP 和 PACAP 的差异、作用位点以及它们在 PTH 不同阶段的作用，以进一步探索在 PTH 中靶向 PACAP 的可能性。

结论

靶向 PACAP 通路为多种头痛疾病的治疗带来了新的希望。一项偏头痛的 2 期试验的成功预示着治疗模式可能发生重大转变，为在其他难治性头痛疾病中开展专门试验奠定了基础。除偏头痛外，PACAP 在 CH、MM 和 PTH 中均是潜在的治疗靶点。尽管这些疾病的病理生理机制各不相同，但都存在与 PACAP 相关的调节异常。然而，目前对 PACAP 的精确机制仍了解有限，这凸显了进一步研究的必要性。未来的研究应优先关注 PACAP 在 CH、MM 和 PTH 病理生理中的作用，以及它与其他分子通路（如 CGRP）的相互作用。持续探索这一通路有望取得关键突破，为全球数百万现有治疗无法满足需求的患者带来缓解。