新生儿降钙素原浓度时间进程中缺失时钟时间的估算及意义

研究人员为解决生物标志物采样时间不精确问题，以降钙素原（PCT）为对象，发现基于医院标准采样实践的估算方法最佳，为类似研究提供框架。

　　

一、研究背景

在生命科学和健康医学领域，生物标志物（如急性期蛋白）对于诊断和监测多种临床状况极为关键。想象一下，医生就像侦探，生物标志物就是他们手中的线索。然而，这些 “线索” 的价值取决于它们被观察时能否准确反映患者的病情。

目前存在一个棘手的问题，那就是在研究生物标志物的时间进程时，通常只以手术、出生等事件发生后的天数来描述，却不明确具体的采样时间。这就好比只知道案件发生在哪一天，却不知道具体时刻，大量关键信息被遗漏了。以降钙素原（PCT）为例，它是一种急性期蛋白，在细菌感染或败血症时浓度会升高，是诊断感染的重要指标。而且在出生、手术等事件后，其浓度也会变化。可问题是，这些变化可能在一天内就迅速发生，比如感染后 4 小时内 PCT 浓度就会增加。但现有的以天为单位记录数据的方式，把一天内不同时刻的样本都归为一个值，这就像把不同时间的多条线索揉成一团，使得信息大量丢失，医生很难从中准确解读病情变化。

为了解开这个谜团，来自奥克兰大学（The University of Auckland）的研究人员展开了深入研究。这项研究成果发表在《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》上，为解决生物标志物采样时间不精确的问题带来了新的希望。

二、研究方法

研究人员主要运用了以下关键技术方法：

1. 数据处理与时间估算：研究使用了包含 282 名日本新生儿和婴儿的现有数据集，这些新生儿出生时的孕周在 22 - 41 周之间。研究人员测量了 1275 个血清 PCT 浓度数据，这些数据是在患者常规护理过程中收集的，但出生和 PCT 采样的当天具体时钟时间未被记录。于是，研究人员通过随机抽样的方式，基于不同假设情景对缺失的时钟时间进行估算。
2. 建模分析：采用非线性混合效应模型（NONMEM）对 PCT 浓度时间进程进行建模。在模型中，使用了一室周转模型描述 PCT 浓度变化，同时考虑了与出生事件相关的刺激因素、PCT 的清除率（CLPCT?）、分布容积（VPCT?）等参数，并将总身体质量和月经后年龄作为协变量纳入模型12。

三、研究结果

1. 不同情景的估算效果：研究设置了多种估算时钟时间的情景。情景 0 指未进行时钟时间估算的原始数据集；情景 1 考虑了不同的最小采样间隔（8 - 12 小时）；情景 2 假设 PCT 浓度在出生后 0 - 1 天升高，然后下降；情景 3 基于研究医院的标准临床采样实践，即每天首次观察通常在 9:00 进行，后续观察间隔至少 8 小时。通过比较不同情景下的 NONMEM 目标函数值（OFV）与情景 0 的差异（?OFV）以及视觉预测检查（VPC）来评估情景优劣。结果显示，情景 3 的表现最佳，其?OFV 为 - 62.6，相比其他情景，它能更好地描述观察数据23。
2. 参数估计差异：对各情景下的模型参数进行估计发现，情景 0 中一些成熟半衰期（TM50PCT?）的自抽样值低于数据集中的月经后年龄，平均 Hill 指数较大（10.3），这意味着成熟过程从 0 到成人值的变化似乎不符合生物学常理。同时，情景 0 中出生效应刺激的平均半衰期（4.26 小时）比其他情景短，平均滞后时间（18.7 小时）比其他情景长，这揭示了仅使用研究日而不使用时钟时间会导致信息丢失。而情景 3 的平均滞后时间最短（12.0 小时），与其他报道中白天定时观察的结果相似（21 - 24 小时）458。
3. PCT 浓度变化模拟：通过模拟不同情景下出生后 PCT 浓度的时间进程，发现情景 3 中 PCT 浓度达到峰值的时间最早（22.1 小时），情景 0 中最晚（28.6 小时），且情景 0 中峰值 PCT 浓度比其他情景低很多。这表明情景 0 可能由于缺乏出生后 24 - 48 小时的样本，导致对 PCT 浓度变化的解读出现偏差67。

四、研究结论与讨论

这项研究表明，在研究生物标志物浓度变化时，时钟时间的精确记录至关重要。基于临床实践的时钟时间估算方法（情景 3）在描述 PCT 浓度时间进程方面表现最佳，相比不进行估算（情景 0）有显著优势。这一成果为其他类似研究在处理缺失时钟时间问题时提供了一个有效的框架。

同时，研究也指出了当前研究的局限性。由于估算情景是基于假设的，实际时钟时间未知，可能无法完全解决时钟时间缺失的问题。未来研究可以考虑采用其他方法进一步完善对缺失时钟时间的处理。但无论如何，这项研究都为生物标志物研究领域照亮了前进的道路，让医生们在利用生物标志物 “线索” 诊断和监测病情时更加准确、高效。