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研究针对胶质母细胞瘤（GBM）治疗难题，构建二硫死亡相关基因特征（DRS），发现其与预后、放疗及免疫治疗相关，意义重大。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是一种极其凶险的原发性颅内恶性肿瘤，如同隐藏在大脑中的 “恶魔”，严重威胁着人们的生命健康。尽管当前采用手术、放疗（Radiotherapy，RT）和化疗等综合治疗手段，但 GBM 患者的预后依旧很差，5 年生存率不足 10%。其中，放疗抵抗是治疗失败的重要原因之一，而免疫治疗虽被寄予厚望，却未能在 GBM 患者中取得理想效果，临床实践中免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）未能有效延长新诊断 GBM 患者的总生存期（Overall survival，OS）。
在此背景下，南方医科大学的研究人员开展了一项极具意义的研究，试图探寻 GBM 治疗困境的突破之道。研究成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上。
为了深入了解 GBM 的发病机制，找到更有效的治疗策略，研究人员综合运用了多种技术方法。首先，他们从公共数据库获取了 1075 例 GBM 患者的转录数据和临床数据，涵盖 TCGA、Rembrandt、Gravendeel、Ducray 等多个队列，以及 UCSC、CGGA 等数据库的 RNA 测序数据。接着，运用无监督聚类分析、加权基因共表达网络分析（Weighted gene coexpression network analysis，WGCNA）等生物信息学方法，对二硫死亡相关基因（Disulfidptosis-related genes，DRGs）进行系统分析，构建二硫死亡相关基因签名（Disulfidptosis-related gene signature，DRS）。同时，通过单细胞测序分析、体外细胞实验和体内动物实验，探究 DRS 和 EFEMP2 基因对放疗疗效的影响，评估其与免疫微环境的关系。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 二硫死亡相关聚类的识别与验证：通过 ssGSEA 分析发现，GBM 中 Disulfidptosis 评分在所有癌症中最高。基于 DRGs 进行 NMF 分析，将 GBM 患者分为 C1 和 C2 两个聚类。PCA 和 NTP 分析进一步验证了聚类的准确性。生存分析表明，C1 患者预后更差，且 C1 中经典和间充质亚型比例更高，IDH 突变倾向更大；C2 中继发性 GBM 和前神经元亚型比例更高。
- DRS 的构建与验证：利用 WGCNA 获取与二硫死亡聚类相关的基因模块，结合差异表达基因分析，筛选出 30 个特征基因，通过 Lasso-Cox 回归构建 DRS。根据 DRS 中位数将患者分为高、低 DRS 组，生存分析显示高 DRS 组预后更差。ROC 曲线和 DCA 表明 DRS 预测性能优异，且是独立预后指标。构建的 nomogram 结合年龄和 DRS 评分，能更准确预测患者生存。
- DRS 与治疗反应关系的评估：对比不同 DRS 组的治疗反应，发现高 DRS 组对放疗的反应率更低，且 DRS 在放疗抵抗的 GBM 细胞中升高，表明 DRS 与 GBM 患者的放疗抵抗正相关。
- EFEMP2 作为关键基因的确定：单细胞分析发现高 DRS 组恶性细胞放射敏感性（Radiosensitivity，RSI）低，且 EFEMP2 和 TIMP1 在恶性细胞中高表达，但 qPCR 显示只有 EFEMP2 在所有胶质瘤细胞系中高表达，且 EFEMP2 在 DRS 中权重最高，因此确定 EFEMP2 为调节 GBM 细胞放射敏感性的关键基因。体外实验证实，EFEMP2 过表达促进 GBM 细胞对电离辐射的耐受性和增殖能力。
- DRS 与免疫抑制微环境的关系：GSEA 和 TIMER 算法分析表明，高 DRS 组免疫相关生物过程富集，免疫细胞浸润增加，但 TIP 分析发现高 DRS 组中癌细胞抗原释放和呈递、免疫细胞转运和浸润虽激活，但 CD8+ T 细胞的细胞毒性却因免疫检查点高表达而受到抑制，导致抗肿瘤免疫受阻。
- 免疫治疗对高 EFEMP2 表达 GBM 的作用：通过 TIDE 和 submap 算法预测，高 DRS 组对免疫检查点阻断敏感。体内实验发现，EFEMP2 过表达使 GBM 小鼠模型对放疗抵抗，但对免疫检查点阻断敏感，且放疗和抗 PD-1 抗体联合治疗在过表达 EFEMP2 的小鼠模型中具有协同疗效。
研究结论和讨论部分指出，本研究构建的 DRS 可作为 GBM 患者预后和放疗敏感性的有效预测指标。EFEMP2 是 DRS 中的关键基因，促进 GBM 的放疗抵抗，同时影响免疫治疗反应。对于放疗抵抗且高 DRS 或 EFEMP2 高表达的 GBM 患者，放疗联合免疫治疗可能是可行的治疗方案。然而，研究也存在一定局限性，如 DRS 的预后和治疗价值需在临床试验中进一步验证，EFEMP2 高表达影响治疗反应和肿瘤微环境重塑的机制也有待深入研究。但总体而言，该研究为优化 GBM 的临床管理提供了新方向，为免疫治疗在 GBM 中的应用提供了创新策略，为攻克 GBM 这一难题带来了新的希望。
