综述：宫颈癌免疫治疗的疗效与安全性：免疫相关治疗进展回顾

这篇综述聚焦宫颈癌免疫治疗，总结其疗效、安全性及评估进展，助力相关研究。

　　# 宫颈癌免疫治疗进展：现状、挑战与未来展望
宫颈癌作为全球女性第四大常见癌症，严重威胁女性健康。2020 年，全球约有 60.4 万新发病例和 34.2 万死亡病例。几乎所有宫颈癌患者都存在持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染，尤其是 HPV-16 和 / 或 HPV-18 感染，会显著增加患病风险。HPV 基因组中的 E6 和 E7 蛋白可抑制肿瘤抑制因子 p53 和 pRb，促使癌细胞增殖。传统的宫颈癌一线治疗方法包括手术、放疗和化疗，对早期患者疗效较好，但对局部复发和远处转移患者效果欠佳。近年来，免疫治疗为宫颈癌治疗带来了新的希望，正逐渐成为研究热点。

免疫检查点抑制剂（ICI）

免疫检查点抑制剂是一类通过抑制抑制性 T 细胞共刺激信号（主要针对细胞毒性 CD8⁺ T 细胞）来激活机体免疫反应的创新免疫疗法，在多种恶性肿瘤治疗中取得了显著成效。

PD-1 和 PD-L1 抑制剂

PD-1 是 CD28 超家族成员，有 PD-L1（CD274 或 B7-H1）和 PD-L2（CD273 或 B7-DC）两个配体。肿瘤细胞表达 PD-L1 与 PD-1 结合，可抑制 T 细胞激活和细胞因子产生。PD-1/PD-L1 抑制剂通过阻断这一通路，恢复免疫杀伤功能。

帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Keytruda）是一种人源化抗 PD-1 单克隆抗体。KEYNOTE-158 试验显示，对于表达 PD-L1（复合阳性评分，CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌患者，其客观缓解率（ORR）可达 14.6%，疾病控制率（DCR）为 32.9%。KEYNOTE-028 试验也证实了其在晚期、PD-L1 阳性宫颈癌中的安全性和有效性，ORR 为 17% 。

纳武利尤单抗（Nivolumab，Opdivo）同样是一种高度纯化的人源化 IgG4 亚型抗 PD-1 单克隆抗体。CheckMate358 临床试验中，晚期宫颈癌患者接受纳武利尤单抗治疗后，ORR 为 26.3%，DCR 为 68.4% 。

西米普利单抗（Cemiplimab）是一种全人源化、高亲和力的抗 PD-1 抗体。EMPOWER 试验表明，在复发、转移性宫颈癌治疗中，西米普利单抗组的 ORR 为 16.4%，中位总生存期（OS）为 12.0 个月，优于化疗组 。

在中国，替雷利珠单抗（Zimberelimab）是首个获批用于宫颈癌治疗的抗 PD-1 抗体。一项关键的 II 期临床试验显示，其单药治疗复发或转移性宫颈癌的 ORR 达到 27.8%，中位 PFS 为 3.7 个月，中位 OS 为 16.8 个月 。

此外，还有多种新型 PD-1 和 PD-L1 抑制剂正在研发中，如 Socazolimab、Atezolizumab 等 。

CTLA-4 抑制剂

CTLA-4 是一种跨膜蛋白，其配体为 CD80（B7-1）和 CD86（B7-2）。CTLA-4 可终止激活的 T 细胞反应（TCR），并介导调节性 T 细胞（Treg）的抑制功能，从而下调抗肿瘤免疫反应。

伊匹木单抗（Ipilimumab）是首个临床批准应用的免疫治疗药物，可阻断 CTLA-4。一项伊匹木单抗的 II 期临床试验纳入了 42 例晚期复发性宫颈癌患者，结果显示，部分患者的无进展生存期（PFS）和 OS 分别为 2.5 个月和 8.5 个月，ORR 为 2.94% 。虽然该试验未显示出显著的药物活性，但观察到伊匹木单抗可诱导机体免疫功能的明显改变，有望作为提高免疫治疗疗效的补充药物。

目前，还有多项临床 III 期试验正在评估帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等 PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期实体瘤（包括宫颈癌）中的治疗时长。

双特异性抗体

卡度尼利单抗（Cadonilimab，AK104）是一种四价 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体，可同时阻断 PD-1 和 CTLA-4，充分激活效应 T 细胞。其在 T 细胞激活方面与纳武利尤单抗和伊匹木单抗具有相似的疗效。

一项多中心、开放标签、单臂、II 期研究（AK 104–201，NCT03852251）对 111 例晚期复发性宫颈癌患者使用卡度尼利单抗治疗，结果显示，ORR 为 33.0%，中位 PFS 和 OS 分别为 3.75 个月和 17.51 个月 。

Bintrafusp alfa（M7824）是一种新型双功能融合蛋白，由转化生长因子（TGF-β₂R II 受体的细胞外结构域与抗 PD-1 的 IgG1 抗体融合而成。相关研究显示，其治疗宫颈癌的 ORR 为 28.2%，中位 PFS 和 OS 分别为 2.1 个月和 13.4 个月 。

此外，基于独立和互补的抗免疫抑制功能的双靶点同时抑制，具有增强抗肿瘤活性的潜力。目前，TIM-3 抑制剂、LAG-3 抑制剂和 TIGIT 抑制剂等在晚期实体瘤研究中取得了进展，但在宫颈癌方面仍需进一步研究。

总体而言，免疫检查点抑制剂在宫颈癌免疫治疗中占据重要地位。

过继细胞转移（ACT）

过继细胞转移是一种利用患者自身（自体转移）或供体（异体转移）免疫细胞来改善免疫功能的细胞治疗方法。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法是 ACT 的一种，属于天然 T 细胞疗法。基于正在进行的 innovaTIL-04（C-145–04）试验数据，FDA 已授予 TILs 疗法 LN-145 突破性疗法认定，用于治疗化疗后进展的复发、转移性或持续性宫颈癌患者。该试验显示，27 例可评估患者的 ORR 为 44%，DCR 为 89% 。

除 TILs 疗法外，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）和 T 细胞受体修饰的 T 细胞（TCR-T）疗法也属于 ACT。与 TILs 疗法不同，它们属于工程化 T 细胞疗法。CAR-T 细胞对癌细胞的敏感性和亲和力较弱，需要多个靶点同时触发才能发挥作用，但其亲和力更易控制，且只能识别癌细胞表面的蛋白质。在一项针对转移性 HPV 相关癌症（包括 5 例宫颈癌患者）的 I 期临床试验中，研究人员使用靶向 HPV-16 E7 的 TCR-T 细胞进行治疗，观察到部分患者出现明显的肿瘤消退 。然而，目前宫颈癌 CAR-T 细胞治疗缺乏理想的抗原，相关临床试验也较为有限，妇科癌症 CAR 技术的发展仍处于早期阶段。

免疫联合疗法（ICT）

免疫联合疗法通过多种治疗方式的协同作用，为宫颈癌治疗带来了新的希望。

化疗联合免疫疗法

传统观点认为化疗主要通过直接杀死肿瘤细胞发挥治疗作用，但现在研究发现，化疗还与刺激抗癌免疫密切相关，包括从死亡癌细胞中释放免疫刺激分子和对免疫细胞群体产生脱靶效应等。多项临床试验表明，化疗联合免疫疗法具有显著的疗效。

在 KEYNOTE-826 随机、双盲、多中心 III 期临床试验中，617 例持续性、复发性或转移性晚期宫颈癌患者被随机分为两组，分别接受帕博利珠单抗联合含铂化疗和安慰剂联合含铂化疗。结果显示，联合治疗组的 ORR 为 65.9%，高于安慰剂组的 50.8%；中位 PFS 为 10.4 个月，长于安慰剂组的 8.2 个月；2 年生存率为 50.4%，高于安慰剂组的 40.4% 。

一项多中心、开放标签、II 期研究（NCT04868708）评估了 AK104 联合铂类化疗 ± 贝伐单抗一线治疗复发性或转移性晚期宫颈癌的安全性和疗效。结果显示，不同队列的 ORR 在 68.8% - 92.3% 之间 。目前，一项 III 期试验正在评估 AK104 联合铂类化疗 ± 贝伐单抗作为持续性、复发性或转移性宫颈癌一线治疗的效果。

在评估 Bintrafusp alfa 联合疗法的 INTR@PID 046 试验中，不同队列的患者接受不同组合的治疗，结果显示中位 ORR 在 33.3% - 65.2% 之间 。

BEATcc 试验将 410 例患者随机分为化疗联合贝伐单抗组（A 组）和阿替利珠单抗联合化疗和贝伐单抗组（B 组）。结果显示，B 组的 ORR 更高，中位 PFS 和 OS 也更长 。

放化疗（CRT）联合免疫疗法

电离辐射被认为是一种有效的免疫调节剂，放疗可通过多种方式影响肿瘤微环境，激活免疫系统，产生 “远隔效应”。免疫疗法可增强放疗的免疫诱导作用，增加远处效应的发生率。目前，多项前瞻性试验正在研究放化疗联合免疫疗法在宫颈癌治疗中的效果。

在 CALLA 试验（KEYNOTE-A18，NCT03830866）中，约 714 例局部晚期宫颈癌患者被随机分为度伐利尤单抗（一种 PD-1 抑制剂）联合同步放化疗组和安慰剂联合同步放化疗组。虽然该试验结果未显示两组在 PFS 和 OS 上有显著差异，但为进一步评估新型治疗方案提供了方向 。

NRG-GY017 试验（NCT03738228）评估了阿替利珠单抗联合放化疗的效果。结果显示，不同组别的完全缓解率（CR）和总体有效率有所差异 。

此外，帕博利珠单抗联合放化疗的 III 期研究（NCT04221945）和新辅助化疗联合斯鲁利单抗和 CRT（NCT05173272）的研究也正在进行中。

抗体 - 药物偶联物（ADCs）联合免疫疗法

ADCs 是一类新型药物，将单克隆抗体的肿瘤靶向能力与细胞毒性药物的抗肿瘤活性相结合。

Tisotumab vedotin（TV）是一种靶向组织因子（TF）的抗体 - 药物偶联物，可干扰 TF 依赖的细胞内信号传导，抑制恶性细胞的存活、肿瘤生长、血管生成和转移。一项开放标签、多中心试验（NCT03786081）正在评估 TV 与贝伐单抗、帕博利珠单抗或卡铂联合治疗的效果，初步结果显示 TV 联合帕博利珠单抗组的 ORR 为 38%，中位缓解持续时间（DOR）为 13.8 个月 。

HER2 在其他实体瘤中表达普遍，T-DXd 是一种靶向 HER2 的 ADC，由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与 TOP-1 抑制剂德曲妥珠单抗共价连接而成。DESTINY-PanTumor02 试验（NCT04482309）结果显示，在包括 40 例宫颈癌患者的 267 例患者中，ORR 为 37.1%，中位 DOR 为 11.8 个月。在 HER2 表达 3 +（免疫组化）的患者中，ORR 更高，达 61.3%，中位 DOR 为 22.1 个月。宫颈癌组和 HER2 表达 3 + 的宫颈癌患者的 ORR 分别为 50.0% 和 75.0% 。

双免疫疗法

理论上，PD-1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂具有协同作用，PD-1 抑制剂可解除效应 T 细胞的免疫抑制状态，CTLA-4 抑制剂可降低调节性 T 细胞对效应 T 细胞的抑制作用，从而充分激活效应 T 细胞。

在一项大型单臂 II 期研究（NCT03495882）中，155 例复发或转移性宫颈癌患者接受 Balstilimab 和 Zalifrelimab 联合治疗。结果显示，125 例可评估患者的 ORR 为 25.6%，中位 PFS 和 OS 分别为 2.7 个月和 12.8 个月 。

CheckMate-358 研究（NCT02488759）评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效。结果显示，不同组别的中位 DOR、OS 和 PFS 有所差异，联合治疗组的缓解率更高 。

抗血管生成药物联合免疫疗法

抗血管生成疗法旨在通过阻断新血管的形成，减少肿瘤细胞的血液供应，使其缺乏氧气和营养物质，从而发挥抗肿瘤作用。适当的抗血管生成药物可将肿瘤免疫环境从免疫抑制状态转变为免疫支持状态，为其与多种抗肿瘤疗法联合使用提供了理论依据。

在 CLAP 试验中，45 例晚期宫颈癌患者接受卡瑞利珠单抗（一种抗 PD-1 抗体）联合阿帕替尼（一种血管内皮生长因子受体 - 2 酪氨酸激酶抑制剂）治疗，ORR 为 55.6%，中位 PFS 为 8.8 个月 。

研究团队开展的 ALTER-C201 试验中，42 例患者接受信迪利单抗（一种 PD-1 抑制剂）联合安罗替尼治疗，ORR 为 59.0%，DCR 为 94.9%，中位 PFS 为 9.4 个月 。

此外，替雷利珠单抗联合阿帕替尼等也显示出抗血管生成药物联合免疫疗法的临床应用价值 。

治疗性疫苗联合免疫疗法

治疗性疫苗通过外源性给予选定的肿瘤抗原和佐剂，激活树突状细胞，刺激患者的适应性免疫系统对特定肿瘤抗原产生反应，从而控制肿瘤生长、诱导已形成肿瘤的消退和根除微小残留病。

GX-188E 是一种编码 HPV 16 和 HPV 18 E6 和 E7 蛋白的治疗性 DNA 疫苗，可诱导 HPV 特异性 T 细胞反应。一项多中心、开放标签的 Ib-II 期试验（NCT03444376）评估了 GX-188E 的疗效和安全性，结果显示中位 PFS 为 3.0 个月，中位 OS 为 17.2 个月 。

此外，治疗性疫苗 VGX-3100 已进入临床 III 期试验，Axalimogene Filolisbac（ADXS-HPV）等也在研究中 。

总体而言，免疫联合疗法在宫颈癌免疫治疗中展现出了良好的前景。

疗效评估标志物

目前，循环肿瘤细胞（CTCs）、微小 RNA（microRNAs）、长链非编码 RNA（Long Non-coding RNAs）、环状 RNA（Circular RNAs）、肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等生物标志物在宫颈癌免疫治疗疗效和预后评估中的应用研究正在进行中。

在 ALTER-C201 试验中，研究发现达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，其平均 PD-L1 CPS 评分显著高于病情稳定（SD）或疾病进展（PD）的患者。此外，PIK3CA 基因突变患者的 ORR 高达 91.7%，而野生型患者仅为 46.2%；KMT2D 基因突变患者的 ORR 为 100%，显著高于未突变患者 。

在 CLAP 试验中，TMB 高（TMB≥5 mut/Mb）的患者 PFS 和 OS 显著延长。TMB 联合 PD-L1 表达能更好地预测患者免疫治疗的疗效，TMB 高且 PD-L1 阳性患者的 ORR 高达 81.3%，而 TMB 低且 PD-L1 阴性患者的 ORR 仅为 25% 。

然而，目前对于免疫治疗疗效评估的生物指标尚未达成共识，仍需进一步研究探索。

结论与展望

免疫治疗在宫颈癌治疗中的应用越来越广泛，单药免疫治疗和免疫联合治疗均显示出了一定的疗效和安全性。由于大多数宫颈癌由高危型 HPV 持续感染引起，具有较高的肿瘤免疫原性，属于 “免疫热肿瘤”，因此免疫治疗对宫颈癌具有重要意义。尽管免疫检查点抑制剂单药治疗的 ORR 总体较低，但多项研究表明，免疫联合治疗（如 Keynote-826、Keynote-158 等试验）具有良好的前景 。

然而，仍有许多问题有待探索。例如，免疫联合治疗对特定类型宫颈癌（如小细胞宫颈癌）的疗效如何；腺癌和鳞癌在免疫治疗效果上是否存在差异；如何提高 PD-L1 阴性患者的治疗效果等。未来，需要进一步深入研究，以优化宫颈癌的免疫治疗方案，为患者带来更多的生存希望。