编辑推荐：
为探索先天性听力损失（HL）遗传病因，研究人员对 17 例患者研究，发现多个新致病基因及 TMC1 新表型，意义重大。
解开听力损失的遗传密码：探索先天性听力损失的新征程
在人类的感官世界里，听力就像一座桥梁，连接着我们与周围丰富多彩的声音。但对于那些患有听力损失（Hearing Loss，HL）的人来说，这座桥梁却出现了裂缝，甚至断裂。HL 是一种常见的感官障碍，先天性 HL 的发病率为每 1000 名新生儿中有 1.5 例，而遗传因素导致的 HL 更是超过了 HL 病例总数的 50%。这不仅影响着患者的语言发展和沟通能力，还对他们的生活质量造成了极大的冲击。
在众多与 HL 相关的基因中，GJB2 基因是全球范围内最常见的致病基因。然而，除了 GJB2 基因，还有哪些基因在背后 “捣鬼” 呢？为了揭开这个谜团，来自埃及多家研究机构（包括国家研究中心、贝尼苏韦夫大学、艾因夏姆斯大学等）的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在了《European Journal of Pediatrics》上。
研究人员深知，精准诊断对于 HL 患者及其家庭至关重要。它不仅有助于患者接受及时有效的治疗，如人工耳蜗植入，避免语言和认知发展的延迟，还能为家庭提供遗传咨询、携带者检测以及婚前和产前咨询等服务。于是，他们开展了一项针对 17 例来自 13 个无关家庭的感音神经性听力损失（Sensorineural Neural Hearing Loss，SNHL）患者的临床和分子研究。
研究方法：层层剖析，寻找线索
研究人员首先对所有患者进行了全面的临床评估，包括详细的病史采集，以排除环境因素对 HL 的影响；构建三代家族系谱，梳理家族遗传脉络；通过听觉脑干反应（Auditory Brain Stem Response，ABR）检测听力损失的严重程度。
在分子分析方面，研究人员采用了两种关键技术：Sanger 测序和全外显子测序（Whole Exome Sequencing，WES）。他们先利用 Sanger 测序对 GJB2 基因的编码外显子进行检测，之后对 GJB2 基因序列为野生型的样本进行 WES 分析。Sanger 测序就像是一位细致的 “侦查员”，能够精准地锁定 GJB2 基因的变异；而 WES 则更像是一个 “搜索雷达”，可以对整个外显子组进行扫描，寻找其他潜在的致病基因。
研究结果：新发现带来新希望
在这项研究中，研究人员发现了许多重要的结果。17 例患者中，女性占 47%（8/17），男性占 53%（9/17），92.3%（12/13）的家庭存在近亲结婚现象。所有患者均表现为非进行性的先天性双侧 SNHL，部分患者还伴有其他症状，如家族 2 中的 P2 和 P3 除了 SNHL 外，还有面部畸形、轻度智力障碍和皮肤干燥；家族 9 中的 P13 则伴有 SNHL、QT 间期延长和晕厥。
Sanger 测序结果显示，11 例来自 8 个家庭的患者携带 GJB2 基因的已知致病变异，其中最常见的变异 p.Gly12Valfs2 在 6 个家庭的 8 例患者中以纯合形式出现，在 1 个非近亲家庭的 2 例患者中与 p.lys112Glufs2 呈复合杂合形式，还有 1 例患者携带 p.Leu56Argfs*26 纯合变异。这表明 GJB2 基因变异在该研究队列中是导致 ARNSHL 的主要原因，占检测变异的 64.7%。
对于 GJB2 基因检测为野生型的 6 例患者，WES 分析揭示了更多的秘密。1 例患者（P1）携带 ILDR1 基因的已知纯合变异 p.Arg462Ter；3 例患者（P2、P3 和 P13）携带新的变异，其中 P2 和 P3 携带 TMC1 基因的纯合 p.R71Efs12 变异，P13 携带 KCNQ1 基因的纯合 p.Ala75Profs15 变异；另外 2 例患者（P4 和 P8）携带在 SNHL 患者中首次发现的变异，P4 携带 MYO3A 基因的杂合 p.Asp227Gly 变异，P8 携带 PEX6 基因的纯合 p.Val901Met 变异 。
研究结论与讨论：开拓新视野，展望未来
通过这项研究，研究人员不仅发现了多个与先天性 SNHL 相关的新基因，还拓展了 TMC1 基因的表型谱。以往认为 TMC1 基因仅与非综合征型 HL 相关，但在本研究中，携带 TMC1 基因变异的患者出现了面部畸形、智力障碍等综合征型 HL 的表现，这为我们理解 TMC1 基因的功能提供了新的视角。
MYO3A、KCNQ1 和 PEX6 基因在先天性 SNHL 中的作用也得到了进一步的证实。MYO3A 基因的变异影响了蛋白质的稳定性和功能；KCNQ1 基因的变异导致了 Jervell 和 Lange - Nielsen 综合征，患者不仅有听力损失，还伴有心脏问题；PEX6 基因的变异则与 Heimler 综合征相关，不过本研究中的患者仅表现出听力损失，可能与突变蛋白仍保留部分功能有关。
这项研究为先天性 HL 的诊断和治疗带来了新的希望，它让我们更加了解 HL 的遗传机制，为未来的基因诊断和个性化治疗提供了重要的依据。但研究人员也指出，对于这些新发现的基因变异，还需要进一步进行功能验证，以明确它们在 HL 发病中的具体作用。未来，随着研究的不断深入，或许我们能找到更多治疗 HL 的新方法，帮助那些被听力损失困扰的人们重新听见世界的美好。
