STAT3 和 STAT5B：结直肠癌预后与免疫治疗的新希望

研究人员针对结直肠癌预后和治疗难题，研究 STAT 家族，发现 STAT3 和 STAT5B 可作预后生物标志物及免疫治疗靶点。

　　

结直肠癌研究新突破：STAT3 和 STAT5B 的关键作用

在全球范围内，结直肠癌的发病率和死亡率居高不下，严重威胁着人类的健康，成为全球健康的沉重负担。尽管手术、化疗等治疗手段在不断优化，但患者的生存率依然不理想。免疫检查点相关治疗虽为癌症治疗带来了新的希望，可在结直肠癌的治疗中，其效果却不尽如人意。因此，寻找有效的预后预测生物标志物和新的治疗靶点迫在眉睫。

宁波大学附属第一医院的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于信号转导与转录激活因子（STAT）家族，这个家族在细胞周期、免疫反应和肿瘤发展过程中发挥着至关重要的作用，可其在结直肠癌中的功能和表达情况此前却并不明确。研究人员经过深入探索，发现 STAT3 和 STAT5B 在结直肠癌中显著下调，并且这两个基因具有作为预后生物标志物和新型免疫治疗靶点的巨大潜力。该研究成果发表在《Discover Oncology》上，为结直肠癌的治疗开辟了新的方向。

研究人员为了深入探究 STAT 家族在结直肠癌中的奥秘，运用了多种先进的技术方法。他们从公共数据库（如 TCGA 数据库的 644 个样本、GTEx 数据库的 308 个样本）和临床样本（中国的 30 个样本）中收集数据。通过 R 统计计算环境，筛选出结直肠癌中差异表达的 STATs，并利用单变量和多变量 Cox 回归模型确定预后相关的 STATs。同时，运用 Kaplan–Meier 方法分析生存数据，构建列线图预测患者的生存情况。此外，借助单细胞分析、功能富集分析、免疫抑制分析和免疫浸润分析等技术，全面深入地探究了 STAT3 和 STAT5B 的功能及与免疫的关系。

1. STATs 在结直肠癌中的表达水平不一致

研究人员通过分析 TCGA 和 GTEx 数据库中的数据，发现 STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6 在结直肠癌组织中的 mRNA 水平相较于正常样本均有所下调，而 STAT1 的表达则上调。进一步分析临床信息发现，STAT3 低表达与患者年龄较大、神经侵犯风险较低和无进展生存期较差相关；STAT5B 低表达与年龄较大、T 分期较高和有结肠息肉病史相关。同时，STAT3 和 STAT5B 的 DNA 甲基化水平与 mRNA 表达水平之间存在显著相关性，这表明 STATs 表达水平的不一致可能与异常的 DNA 甲基化有关。

2. STAT3 和 STAT5B 具有预后价值

基于单变量和多变量 Cox 回归分析，研究发现 STAT3 和 STAT5B 是结直肠癌总生存期（OS）的重要预测指标，其中 STAT5B 还对疾病特异性生存期（DSS）有显著预测作用。Kaplan–Meier 曲线显示，结直肠癌患者中较高的 STAT3 和 STAT5B 水平与更长的 OS 和 DSS 相关。这充分表明，STAT3 和 STAT5B 可作为结直肠癌独立的预后生物标志物。

3. 列线图的建立

为了更精准地预测结直肠癌患者的预后，研究人员结合 STAT3、STAT5B 以及其他临床病理特征构建了列线图。该列线图预测 OS 的 C 指数达到 0.724，校准曲线显示其预测结果与实际观察结果高度吻合，能够为临床医生预测患者的远端生存时间提供有力的工具。

4. STAT3 和 STAT5B 的功能分析

通过 CancerSEA 分析发现，STAT3 水平与结直肠癌细胞的缺氧和干性相关。基因集富集分析（GSEA）表明，STAT3 的功能与 G 蛋白偶联受体配体结合、中性粒细胞脱颗粒等信号通路相关，STAT5B 则与嗅觉信号通路、氨基酸及其衍生物的代谢等相关。KEGG 通路富集分析和基因本体（GO）分类进一步揭示，STAT3 可能干扰结直肠癌中基因表达和染色质组装的进程，STAT5B 则可能在结直肠癌的发展过程中影响体液免疫反应、信号转导和受体配体活性。基因网络和蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析显示，STAT3 和 STAT5B 与炎症、JAK/STAT 通路和免疫反应密切相关。

5. STAT3、STAT5B 与免疫抑制剂的关联

免疫检查点抑制剂在晚期癌症治疗中展现出了显著的效果，研究人员借助 TISIDB 数据库评估了 STAT3 和 STAT5B 的表达与免疫检查点抑制剂的关联。结果发现，STAT3 与多种免疫检查点分子（如 ADORA2A、BTLA、CD244 等）相关，STAT5B 则与 CD244 和 KDR 相关，这为开发免疫检查点药物提供了潜在的靶点。

6. STAT3 和 STAT5B 与免疫浸润的相关性

研究人员深入探究了 STAT3、STAT5B 与免疫细胞浸润的关系，发现 STAT3 表达水平与 CD4⁺T 细胞、CD8⁺T 细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs）呈正相关，与肿瘤纯度和髓源性抑制细胞（MDSCs）呈负相关；STAT5B 表达水平与肿瘤纯度、MDSCs 呈负相关，与 CD4⁺T 细胞、CD8⁺T 细胞、CAFs 和自然杀伤细胞（NK 细胞）呈正相关。此外，STAT3 和 STAT5B 的表达与免疫评分、基质评分和 ESTIMATE 评分也存在显著相关性，这充分表明它们在结直肠癌免疫调节中起着关键作用。

7. STAT3 和 STAT5B 差异表达的验证

最后，研究人员通过 qRT-PCR 技术对 STAT3 和 STAT5B 在细胞系和组织中的表达水平进行验证，结果显示它们在结直肠癌细胞和组织中的表达明显低于正常细胞和组织，这与之前的研究结果高度一致，进一步证实了研究结论的可靠性。

综上所述，该研究系统地揭示了结直肠癌中 STAT 家族成员的表达和功能，明确了 STAT3 和 STAT5B 在免疫反应和炎症中的关键作用，为结直肠癌的预后评估和免疫治疗提供了新的生物标志物和潜在靶点。虽然研究存在一定的局限性，如部分数据库中结直肠癌数据不足、临床样本覆盖年龄范围有限等，但这依然为后续研究指明了方向。未来，研究人员有望在更大规模的队列中进一步验证这些发现，深入探究 STAT3 和 STAT5B 的作用机制，为结直肠癌患者带来更多的治疗希望。