综述：果糖 - 1,6 - 二磷酸酶 1 在调控癌症进展和耐药中的作用

《Discover Oncology》：The role of fructose-1,6-bisphosphatase 1 on regulating the cancer progression and drug resistance

本文综述了果糖 - 1,6 - 二磷酸酶 1（FBP1）对癌症发展及耐药性的影响，探讨其治疗潜力。

　　### 果糖 - 1,6 - 二磷酸酶 1（FBP1）的多重生物学功能
FBP1 是一种在多种组织中发挥关键作用的酶，它在糖代谢、基因转录、mRNA 稳定性调控以及肿瘤微环境调节等多个方面都有着重要功能。
在糖代谢方面，FBP1 作为糖异生途径中的关键限速酶，能够将果糖 - 1,6 - 二磷酸（F-1,6-BP）水解为果糖 - 6 - 磷酸（F6P），进而抑制糖异生过程。它与糖酵解的限速酶 6 - 磷酸果糖激酶（PFK）协同作用，精准调控细胞内 F6P 和 FDP 之间的动态转化，以及葡萄糖在分解代谢和合成代谢之间的平衡。比如，在肝脏中，糖异生主要用于在饥饿或运动时调节血糖水平，并在饥饿后的进食初期恢复肝糖原储备；而在肾脏中，糖异生则在长期饥饿时维持酸碱平衡。
在基因转录调控方面，FBP1 可以作为转录调节因子发挥作用。它含有三个核定位信号（NLS），能够驱动其进入细胞核。FBP1 具有双功能，既可以激活某些基因的转录，也能抑制另一些基因的表达。它通过一组四个 KH 基序与特定的 DNA 序列结合，使 FUSE 双螺旋不稳定，从而实现转录激活；同时，它还能与 TFIIH 等复合物相互作用，选择性地抑制转录。
在 mRNA 稳定性调控方面，FBP1 作为 RNA 结合蛋白，其 KH 结构域对于蛋白质与 RNA 的结合至关重要。它能够与多个基因的 mRNA 的 3'-UTR 或 5'-UTR 位点结合，影响 mRNA 的稳定性和翻译过程。例如，FBP1 可以与核磷蛋白（NPM/B23）的 mRNA 的 3'-UTR 特异性结合，抑制其翻译；还能与 p27 mRNA 的 5'-UTR 结合，促进其内部核糖体进入位点（IRES）的活性，从而影响 p27 的合成。
在肿瘤微环境调节方面，FBP1 对肿瘤的发生、发展和免疫逃逸有着重要影响。一方面，它可以通过调节自然杀伤细胞（NK 细胞）的功能，影响肿瘤的免疫反应。例如，在胃癌和肺癌中，FBP1 的表达上调会抑制 NK 细胞的功能和活力，而靶向抑制 FBP1 则能够恢复 NK 细胞的功能；在肝癌中，FBP1 的缺失会导致 NK 细胞数量减少，加速肿瘤的发生。另一方面，FBP1 还可以通过抑制程序性死亡配体 1（PD-L1）的表达，抑制肿瘤的免疫逃逸。此外，FBP1 还参与介导炎症反应，通过 FBP1/Akt/p38 MAPK 通路抑制 γδ T 细胞产生细胞因子。

FBP1 介导肿瘤抑制的机制

在大多数癌症中，FBP1 通常作为一种抑癌基因，其表达水平较低，且与患者的不良预后相关。恢复 FBP1 的表达能够产生抗癌效果，其主要通过以下两种方式抑制肿瘤的生长和发展。
一是 FBP1 通过拮抗糖酵解来抑制肿瘤的进展。在许多癌症中，如肝癌、胃癌、结肠癌和鼻咽癌等，FBP1 的表达缺失较为常见，这会导致癌细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解过程加速。一些致癌基因，如 NPM1、CBX3、Snail 等，能够在转录水平抑制 FBP1 的表达，从而促进糖酵解和肿瘤的发展；而一些抑癌基因的缺失，如 PTEN、miR-145 等，则会通过下调 FBP1 的表达，推动肿瘤的糖酵解过程。此外，FBP1 还可以通过调节某些糖酵解相关基因，如缺氧诱导因子 1α（HIF-1α），来影响癌细胞的能量代谢。在乳腺癌细胞中，FBP1 和 HIF-1α 的表达呈相反趋势，过表达 FBP1 能够抑制 HIF-1α 靶基因的表达，进而抑制肿瘤的生长、迁移和糖酵解。
二是 FBP1 通过非糖酵解途径抑制肿瘤的增殖和迁移。FBP1 可以作为蛋白磷酸酶发挥作用，参与调节癌症的进展。在肝癌细胞中，葡萄糖缺乏会诱导 PERK 依赖的 FBP1 S170 磷酸化，使其进入细胞核并与 PPARα 相互作用，进而抑制 PPARα 介导的 β - 氧化基因的表达，促进能量应激诱导的细胞凋亡；在肾细胞癌中，FBP1 能够与端粒酶逆转录酶（TERT）相互作用，使其去磷酸化，降低端粒酶的活性和端粒的长度，从而促进癌细胞的衰老；在结直肠癌中，FBP1 可以直接结合并使 IκBα 去磷酸化，抑制 NF-κB 的激活，增强抗肿瘤免疫。FBP1 还可以作为非蛋白磷酸酶，通过与其他蛋白相互作用，调节癌症的进展。例如，它可以与 HIF-1α、BRD4、STAT3 等蛋白相互作用，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

FBP1 相关的致癌信号通路

尽管 FBP1 主要发挥抑癌基因的作用，但在某些情况下，它也可以作为癌基因促进肿瘤的进展。在 Evi1 过表达的细胞中，Evi1 能够与 Fbp1 结合，上调 FBP1 的转录水平。此时，FBP1 会促进磷酸戊糖途径的进行，该途径能够产生还原型辅酶 II（NADPH）和戊糖，为细胞的快速分裂和维持基本生理活动提供必要的物质基础，从而推动 Evi1 驱动的白血病的发展。因此，在高度 Evi1 过表达的白血病中，靶向 FBP1 可能成为一种理想的治疗方法。

FBP1 的转录水平和转录后修饰调控

FBP1 的表达受到转录、翻译和降解等多个水平的精确调控。在转录水平，多种转录因子，如 FOXC1、AF9、NPM1、CBX3、Snail 等，能够与 FBP1 的启动子区域结合，抑制其转录；此外，FBP1 启动子区域的高甲基化也是导致其在许多癌症中表达缺失的主要原因之一。在翻译水平，miR-18a-5p 等微小 RNA 能够与 FBP1 的 3′非翻译区结合，抑制其翻译过程。在降解水平，NEDD4、TRIM28、SKP2 等蛋白能够通过泛素化途径促进 FBP1 的降解；而一些药物，如 JQ1，能够干扰 FBP1 与 TRIM28 的相互作用，减少 FBP1 的泛素化，从而提高其表达水平。此外，FBP1 还会发生其他翻译后修饰，如甲基化、乙酰化、磷酸化等，这些修饰在癌症的生物代谢过程中发挥着重要作用。

FBP1 与肿瘤耐药的关系

肿瘤治疗过程中出现的耐药问题是一个重大挑战，而 FBP1 与肿瘤的耐药性密切相关。
FBP1 能够通过抑制糖酵解过程，增强肿瘤对放疗和化疗的敏感性。在鼻咽癌中，FBP1 的表达沉默会降低放疗的敏感性，而恢复 FBP1 的表达则能够通过抑制糖酵解，增强放疗的抗肿瘤效果；在卵巢癌、肺癌和白血病等多种癌症中，抑制糖酵解能够提高药物诱导的细胞凋亡，因此，通过增加 FBP1 的表达来抑制糖酵解，可能在提高顺铂等化疗药物的敏感性方面发挥重要作用。
抑制 FBP1 在某些情况下可以改善化疗耐药性。在 Evi1 上调的白血病患者中，FBP1 的抑制能够通过降低氧化磷酸化（OXPHOS）水平，提高化疗的敏感性。因为 Evi1 过表达会导致 OXPHOS 活性升高，使白血病细胞对传统化疗产生强大的耐药性，而抑制 FBP1 则可以降低 OXPHOS 水平，从而增加化疗的敏感性。
FBP1 还可以调节靶向治疗的敏感性。在胰腺癌中，FBP1 能够通过与不同的蛋白相互作用，调节肿瘤对 BET 抑制剂、吉西他滨、PARP 药物等靶向药物的敏感性。在肺癌中，β - 榄香烯可以通过 FBP1/STAT3 轴诱导对吉非替尼耐药的肺癌细胞凋亡，提高其对吉非替尼的敏感性。此外，FBP1 的缺失与肿瘤对免疫检查点阻断治疗的耐药性相关，可能是由于 FBP1 的缺失导致 PD-L1 表达上调，从而促进肿瘤的免疫逃逸。

恢复 FBP1 表达的化学抑制剂

为了恢复 FBP1 的表达，研究人员开发了多种化学抑制剂，主要可以分为以下四类。
一是靶向启动子甲基化的小分子，如 5 - 氮杂胞苷（5AZA）。它是一种 DNA 甲基转移酶（DNMT）抑制剂，能够通过重新激活因甲基化而沉默的基因来杀死肿瘤细胞。5AZA 已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗骨髓增生异常综合征，并且在乳腺癌、胃癌和肺癌等多种癌症中，它能够显著提高 FBP1 mRNA 的表达水平。
二是靶向启动子乙酰化的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，如曲古抑菌素 A（TSA）、丁酸钠（NaBu）、伏立诺他（SAHA）、帕比司他（LBH589）等。这些抑制剂能够通过调节 FBP1 增强子区域的 H3K27Ac 水平，恢复 FBP1 的表达，抑制肝癌细胞的生长和肿瘤的发展。而且，HDAC 抑制剂与 5AZA 联合使用往往能够发挥更好的效果。
三是抑制 FBP1 泛素化降解的小分子，如硼替佐米和 JQ1。硼替佐米能够抑制肝癌细胞中 FBP1 的降解，调节 Warburg 效应，进而抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭；JQ1 则可以通过破坏 FBP1 与 TRIM28 的相互作用，减少 FBP1 的泛素化，提高其表达水平，对抑制胰腺癌的发展具有潜在的应用价值。
四是针对 FBP1 上游调节因子的药物，如 BAY11-7085 和 IkB-α M 等，它们能够抑制 NF-ΚB 的活性，从而间接影响 FBP1 的表达。然而，目前还没有能够直接靶向 FBP1 来恢复其表达的药物，这些化学抑制剂对 FBP1 表达的影响大多还处于临床前研究阶段，需要进一步开展临床研究来验证其疗效。

丙酮酸激酶 M2（PKM2）及其在癌症中的作用

丙酮酸激酶是糖酵解过程中的关键酶，它能够催化磷酸烯醇式丙酮酸和 ADP 转化为丙酮酸和 ATP。在肿瘤组织中，丙酮酸激酶的异构体通常会从成人的 M1 型转变为胚胎的 M2 型（PKM2）。与 FBP1 抑制糖酵解的功能相反，PKM2 是促进糖酵解的关键酶，在肿瘤组织中其表达显著上调。在肝癌、胆管癌等多种肿瘤中，都发现了 PKM2 的高表达，并且它与肾上腺皮质癌的驱动基因密切相关。PKM2 不仅在有氧糖酵解中发挥重要作用，为肿瘤细胞提供生长优势，还具有蛋白激酶活性，能够磷酸化多种底物，如组蛋白 H3 T11、STAT3 Y705 等，从而调节基因表达和细胞周期。
由于 PKM2 在肿瘤发生发展中的重要作用，它成为了抗癌治疗的潜在靶点。目前，研究人员已经开发出了多种针对 PKM2 的抗肿瘤药物，如基于二茂铁的肿瘤 PKM2 调节剂、基于噻唑设计的 PKM2 抑制剂、新型磺酰胺衍生物和基于四氮唑的衍生物等。这些化合物在治疗口腔鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胶质瘤等多种癌症中都显示出了一定的疗效，但它们的临床应用还需要进一步开展大量的临床前和临床研究来探索。

未来展望

肿瘤的发生发展本质上与代谢改变密切相关，有氧糖酵解在肿瘤的发生和进展过程中起着关键作用。FBP1 作为一个重要的调节因子，通过拮抗糖酵解、抑制上皮间质转化（EMT）、促进细胞凋亡等多种生物学过程，对肿瘤的进展起到负向调节作用。然而，FBP1 在肿瘤中的生物学功能十分复杂，它在某些情况下也会表现出癌基因的特性，如在 Evi1 过表达的白血病细胞中促进磷酸戊糖途径，这表明我们对其功能的理解还需要进一步深入研究。
FBP1 的缺乏在癌症中较为普遍，并且与患者的不良预后相关。虽然许多研究表明 FBP1 具有作为潜在肿瘤生物标志物的可能性，能够为临床诊断和治疗提供指导，但目前它尚未在临床上得到广泛应用。一方面，FBP1 的表达模式复杂，它不仅参与肿瘤的进展，还在其他疾病，如代谢紊乱相关疾病中发挥作用，其作为生物标志物的潜在应用需要更多的研究和验证；另一方面，FBP1 的检测技术还不够成熟，无法满足临床广泛应用的需求。为了解决这些问题，研究人员需要开展大规模的临床研究，积累更多的临床数据，以证明 FBP1 作为肿瘤生物标志物的有效性和可靠性；同时，还需要开发和优化 FBP1 的检测技术，提高检测的灵敏度和特异性，降低检测成本，促进其在临床上的应用。此外，跨学科的合作，整合生物学、医学、工程学等多个领域的资源，也将有助于推动 FBP1 作为生物标志物的研究和应用。
尽管大量研究表明靶向 FBP1 可能是一种有效的肿瘤治疗方法，但在实际应用中仍面临许多限制和挑战。由于 FBP1 在葡萄糖代谢、细胞增殖和凋亡等多个生物学过程中都具有重要功能，设计能够有效抑制其活性且不影响其他相似酶功能的特异性药物是一个巨大的挑战；而且，对 FBP1 的任何干预都可能带来不可预测的副作用，如抑制 FBP1 的活性可能会扰乱葡萄糖代谢，影响细胞的能量供应和生长周期。此外，FBP1 的表达和活性受到多种分子的调节，包括 FBP2 等相关代谢酶，因此在靶向 FBP1 时，需要同时考虑它与其他代谢途径的相互作用。
FBP1 被认为是一种与肿瘤耐药相关的蛋白质，其低表达可能通过复杂的分子机制促进肿瘤的耐药性。通过检测 FBP1 的表达水平来预测患者对治疗的敏感性，能够帮助筛选出不太可能对药物产生响应的患者，避免他们遭受不必要的药物副作用；同时，恢复 FBP1 的表达有望成为克服肿瘤耐药性的一种新策略。总体而言，FBP1 在癌症的诊断、治疗和预后评估方面都具有重要的价值，开发针对 FBP1 的治疗药物具有广阔的前景和重要的意义。