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研究人员针对免疫检查点抑制剂（ICIs）预测生物标志物不足的问题，研究 Ki-67 在 PB-CD8+ TCM和 TEM中的表达，发现其可预测帕博利珠单抗疗效。
在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs），比如抗程序性死亡蛋白 1（PD-1）抗体的出现，为癌症患者带来了新希望，显著延长了他们的生存期。如今，免疫检查点疗法在各种晚期癌症以及辅助和新辅助治疗中广泛应用。然而，一个棘手的问题是，能从 ICIs 治疗中获益的患者数量有限。目前用于预测 ICIs 疗效的生物标志物，像程序性死亡配体 1（PD-L1）表达、微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷等，预测能力并不理想。而且，基于组织的分析常因活检位置受限，也不适合化疗后的长期监测。相较而言，对循环免疫细胞进行血液分析简单又微创，还能反映宿主免疫状态的动态变化，可参与抗肿瘤免疫的只是循环 T 细胞的一部分，这使得利用循环 T 细胞预测 ICIs 疗效存在一定局限性。因此，寻找与抗 PD-1 治疗抗肿瘤反应直接相关的特定 T 细胞群体，来精准预测 ICIs 疗效迫在眉睫。
在这样的背景下，昭和大学（Showa University）的研究人员开展了一项前瞻性队列研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上。研究旨在评估抗体结合的 T 细胞耗竭与 ICIs 临床反应之间的关系。
为开展此项研究，研究人员收集了 2017 年至 2023 年在昭和大学医院接受帕博利珠单抗单药治疗或联合细胞毒性化疗的晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的外周血样本。通过计算断层扫描（CT），依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版评估肿瘤反应，定义疾病控制为达到完全缓解、部分缓解或病情稳定。研究采用密度梯度离心法分离外周血单个核细胞（PBMCs），并利用流式细胞术对细胞进行染色和分析，还通过特定方法检测了与 PBMCs 结合的帕博利珠单抗以及 PD-1 的占有率（RO） 。
研究结果如下：
- 患者基线特征：最初招募了 25 名患者，其中 16 名 NSCLC 患者和 9 名 ESCC 患者，最终对 21 名患者进行分析。NSCLC 患者和 ESCC 患者在疾病控制率上无显著差异，接受帕博利珠单抗单药治疗和联合治疗的患者之间也无显著差异。
- T 细胞亚群和 PD-1 占有率：各 T 细胞亚群比例明确，CD8+ T 细胞和 CD4+ T 细胞中 PD-1 占有率分别在 41.0 - 98.2%（均值 67.0%）和 42.8 - 94.2%（均值 64.8%）之间。
- 疾病控制与 PB-T 细胞耗竭：经 Cox 比例风险回归分析，发现疾病控制与 PB-CD8+ TCM和 TEM中 Ki-67+的比例显著相关，而 TIM-3 表达与疾病控制无关，且单药治疗和联合治疗患者的 PB-CD8+ TCM和 TEM中 Ki-67 水平无显著差异。
- 生存与 PB T 细胞的 Ki-67：Cox 比例风险回归分析显示，PB-CD8+ TCM和 TEM中 Ki-67 与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关，亚组分析也得到相似结果，且 Ki-67 水平与生存期呈强负相关。
- Ki-67 的临界值和生存分析：通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定 Ki-67 的最佳临界值为 8.49%，高 Ki-67 组的 PFS 和 OS 显著较差，亚组分析发现该临界值在预测单药治疗患者生存方面更具统计学意义，且不同癌症类型的 Ki-67 临界值略有不同。
- T 细胞的耗竭和凋亡：体外实验表明，Ki-67 表达与 T 细胞耗竭标记物呈正相关，早期凋亡细胞中的 Ki-67 表达几乎是活细胞的两倍。
研究结论和讨论部分指出，Ki-67 在 PB-CD8+ TCM和 TEM中的表达可作为帕博利珠单抗治疗临床获益的预测生物标志物，分析抗体结合的 T 细胞为预测 PD-1 阻断疗法的临床疗效提供了新途径。不过，该研究存在一定局限性，比如纳入了单药和联合治疗患者，可能受细胞毒性化疗影响；样本量较小且结合了 NSCLC 和 ESCC 患者，可能影响生存结果；研究在单一机构进行，样本的同质性限制了结果的普适性。但总体而言，这项研究为癌症免疫治疗中预测 ICIs 疗效提供了新的方向和思路，后续需要更大规模、多中心的研究来进一步验证和完善相关结论。
