综述：低磷性佝偻病的药物治疗：阿法司他酶的研究数据回顾

这篇综述聚焦低磷性佝偻病（HPP），探讨阿法司他酶在其治疗中的应用及研究进展。

　　

低磷性佝偻病（HPP）概述

低磷性佝偻病（HPP）是一种罕见的牙骨疾病，由组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）活性受损引起，该酶在组织矿化过程中起着关键作用。HPP 由编码 TNSALP 的 ALPL 基因突变所致，至少 450 种致病性 ALPL 变异已被报道 。这些变异大多以常染色体显性或隐性方式遗传，导致 TNSALP 酶活性降低，其底物无机焦磷酸（PPi）、5'- 磷酸吡哆醛（PLP）和磷酸乙醇胺（PEA）病理性积累。

PPi 是羟基磷灰石形成和矿化的抑制剂，其积累会导致骨骼和牙齿矿化不足，这是 HPP 的典型特征。PLP 作为维生素 B₆的生理活性形式，虽不直接影响骨骼，但会对大脑中的神经递质合成和肌肉中的碳水化合物代谢等多种酶促途径产生负面影响，可能导致围生期 HPP 患者出现维生素 B₆依赖性癫痫，以及患者普遍经历肌肉无力和疲劳。目前对 PEA 积累在 HPP 中的病理生理学了解较少。

HPP 的临床表现差异极大，从无症状到致命形式不等，症状发作时间从产前到成年。临床形式通常根据症状发作年龄分为围生期、婴儿期、儿童期和成人期，多数形式有牙齿表型（常见为 4 岁前乳牙脱落），还有仅影响牙齿的牙型 HPP（odonto-HPP） 。症状的变异性在儿童和成人中都很常见，甚至在受影响的家庭内部也存在。常染色体显性遗传多导致轻度疾病，而严重的 HPP 通常是常染色体隐性遗传，最常见于复合杂合变异 。

HPP 的临床表现

• 儿科患者：儿科患者除过早掉牙外，症状发作时间与临床疾病严重程度大致相关。围生期或婴儿期（6 个月前）发病的患者，由于骨骼和非骨骼表现，发病率和死亡率较高 。骨骼受累严重，可能出现宫内骨折、广泛的骨骼畸形和严重的佝偻病。由于矿化不足，骨骼可能具有 “柔软” 或易弯曲的特性，常见的骨骼特征包括短而弯曲的长骨、扁平或凹陷的肋骨。肋骨和胸骨矿化减少会损害胸壁正常功能和呼吸力学所需的机械支撑，导致肺生长受限和肺顺应性降低，进而出现呼吸窘迫，常需要长时间的通气支持和气管切开术 。

随着年龄增长，症状相对较轻的儿童期 HPP 一般在 6 个月后发病，无佝偻病表现，而严重形式则更早出现明显的骨骼疾病和佝偻病。大多数儿童期 HPP 病例有乳牙过早脱落的病史 。此外，近期研究发现约三分之二的儿童患者存在行为健康问题，如睡眠障碍和注意缺陷多动障碍症状 。

• 成人患者：与儿科 HPP 不同，成人的表现大多与年龄无关，常包括骨软化、骨折和假骨折 。以往基于病例报告或系列研究难以准确分类和量化成人症状，近期两项对全球 HPP 注册中心大型数据集的研究揭示了成人 HPP 的真实症状。

一项研究比较了未经治疗的儿科起病成人、接受阿法司他酶治疗的儿科起病成人和成人起病的 HPP 患者的基线疾病负担。结果显示，未经治疗的儿科起病成人主要表现为牙齿问题和乳牙早期脱落，同时也有骨骼和疼痛表现，但比例低于接受治疗的患者 。接受治疗的儿科起病成人主要有骨痛、肌肉表现、牙齿问题和生活质量下降 。成人起病的 HPP 患者则主要表现为骨痛和牙齿问题 。另一项研究分析了 304 名成人患者，进一步证实了疼痛和牙齿问题在 HPP 成人中的普遍性，并发现多数患者有多个临床症状，且累及至少 3 个器官系统，凸显了症状的变异性 。

HPP 的诊断与治疗

• 诊断：HPP 的临床表现多样，诊断具有挑战性，需要综合临床、生化、放射学和基因检测进行系统评估 。许多常见症状，如疼痛、牙齿和活动问题或骨折，并非 HPP 所特有，因此提高对该疾病的认识、进行包括 HPP 在内的鉴别诊断十分重要。目前已有针对儿科和成人患者的循证共识方案作为诊断指南 。
• 酶替代疗法的发展：认识到 HPP 由 TNSALP 活性降低引起，为酶替代疗法提供了理论依据。研究人员研发出重组融合蛋白阿法司他酶（asfotase alfa），它由可溶性 TNSALP、用于纯化的人 IgGγ-1 的 Fc 区域和用于骨骼靶向的十个酸性天冬氨酸残基组成 。2008 - 2010 年多项临床试验启动，2012 年阿法司他酶获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，2015 年在美国、加拿大、欧洲和日本获批用于治疗儿科起病的 HPP，在日本还获批用于成人起病的 HPP，商品名为 Strensiq 。

阿法司他酶治疗相关问题

• 治疗环境与转诊：HPP 是罕见病，最好由经验丰富的专家管理，但美国专家数量可能较少。多数专家未接受过正式的 HPP 治疗培训，而是在实践中积累了经验。作者认为设立罕见骨病研究金计划有助于知识传承 。

儿科病例转诊多来自家庭级联检测，主要转诊来源是初级医疗服务提供者；成人病例转诊也多源于家庭级联检测，但主要来自内分泌科和临床遗传学，初级医疗服务提供者转诊较少 。骨科和牙科转诊罕见，可能存在未诊断患者未得到治疗的情况 。了解转诊来源有助于对相关人员进行 HPP 教育，促进准确诊断，减少误诊和不必要的医疗检查，缩短诊断延迟时间 。

• 多学科护理：HPP 患者的管理包括急性症状治疗、预防措施教育和长期治疗监测，多学科护理团队被认为对管理患者从儿科到成人的过渡尤为重要 。这些团队根据患者症状的复杂性和疾病轨迹，协调来自不同医学学科的专家提供护理 。但多学科护理团队也面临挑战，如患者前往专业中心的距离可能较远，当前远程医疗法规限制跨州远程咨询，且团队的持续运营依赖资金和长期的机构支持 。
• 阿法司他酶的使用
  • 用药途径与费用：在美国，阿法司他酶等罕见病药物通常通过罕见病药房提供，药房提供患者支持、用药依从性跟踪、药品补货和配送服务，以确保患者无论地理位置均可获得治疗 。然而，HPP 的药物治疗费用高昂，1mg 的 Strensiq 皮下溶液零售价为 75 美元，80kg 患者的年度标准剂量药物成本约为 180 万美元 。多数患者难以承担自付费用，治疗获取几乎依赖报销和减轻患者经济负担的项目 。此外，FDA、加拿大卫生部和欧洲药品管理局（EMA）对阿法司他酶的监管批准仅限于儿科起病的 HPP，多数保险提供商也仅覆盖这部分患者，成人患者常需证明其为儿科起病或进行成人超说明书用药，面临较大负担 。
  • 治疗起始决策：何时开始阿法司他酶治疗仍具挑战性，目前缺乏循证推荐 。作者确定了 26 个重要标准，涵盖疾病严重程度、基因型和临床表现三个类别，对部分标准给出了阳性或阴性的治疗建议，但对于一些表现，如孤立性疼痛、牙齿问题、肾结石或步态异常，存在决策灰色地带，此时症状数量可能有助于做出治疗决策 。患者在决策过程中也起着重要作用，其治疗意愿可能与医学推理不一致，且对于某些症状，阿法司他酶可能并非具有成本效益的治疗选择 。
  • 剂量与疗效：阿法司他酶的处方信息详细说明了 FDA 推荐的剂量方案，根据患者年龄和发病类型分为围生期 / 婴儿期和青少年起病两种剂量标准 。过量治疗可能过度降低 PPi，理论上增加血管钙化风险，但目前缺乏有力的临床证据 。监测 PPi 的检测方法并不商业化，且阿法司他酶会干扰 PLP 检测结果，因此临床实践中不应仅依据生化参数调整剂量 。

阿法司他酶的疗效在儿童临床试验中首次得到证实，多项长期研究进一步提供了其有效性的证据 。在儿科患者中，治疗可改善骨骼矿化、促进生长、提高呼吸功能、改善发育里程碑 。在成人患者中，治疗可降低循环 PLP 和 PPi 水平，改善骨矿化、身体功能、减轻疼痛和疲劳，提高生活质量 。然而，并非所有患者对阿法司他酶治疗都有明显且持续的反应，约 10% 的患者因感觉疗效不佳而停药 。

• 治疗中断与监测：酶替代疗法依赖持续供应 TNSALP 活性，中断治疗会导致 HPP 症状复发 。研究表明，中断阿法司他酶治疗的成人患者症状恶化，恢复治疗后虽有改善，但并非所有患者都能恢复到未治疗时的基线水平，凸显了持续治疗的重要性 。

目前监测阿法司他酶治疗的方法包括生化检测、骨密度测量、骨活检、活动能力评估和患者报告结局（PRO）等 。生化检测中，PPi、PLP 和尿 PEA 是潜在的生物标志物，但由于检测方法的局限性，其临床价值有限 。骨密度测量（如双能 X 线吸收法，DXA）在 HPP 中并非总是可靠的疾病严重程度或骨健康指标，骨活检因可能增加骨折风险不再常规推荐 。成人患者的活动能力现在常规使用定时起立行走测试（TUG）、五次坐立试验（5TSTS）和 6 分钟步行试验（6MWT）进行评估 。PRO 措施，如 PHQ9 或 SF - 23v2，被认为是临床决策的重要工具 。

• 不良反应与免疫原性：阿法司他酶的常见副作用包括注射部位反应（ISRs，63%）、脂肪萎缩（28%）、异位钙化（14%）和超敏反应（12%） 。ISRs 通常是短暂的，表现为红斑、变色 / 色素减退、疼痛 / 压痛、瘙痒等，可通过轮换注射部位预防，对轻度至中度 ISRs 患者可在注射前给予抗组胺药和对乙酰氨基酚或布洛芬 。ISRs 可能影响治疗依从性，但相关数据有限 。

在免疫原性方面，早期临床开发中观察到人类抗阿法司他酶抗体，处方信息显示抗体阳性率为 89%，其中 57% 的患者检测出中和抗体（nAbs） 。尽管抗体普遍存在，但相关数据有限 。研究发现 nAbs 可能抵消生物制剂的临床益处，非中和抗体也可能降低疗效，因此需要进一步研究阿法司他酶引发的免疫反应，以制定缓解策略 。

HPP 治疗的其他研究与展望

• 新药物研发：由于阿法司他酶需要频繁注射且易引发 ISRs，影响患者依从性，因此正在开发具有优化给药特性的阿法司他酶衍生物 。其中，efzimfotase alfa（ALXN1850）已进入研发阶段，其 TNSALP 结构域缺乏两个 N - 连接糖基化位点并存在单点突变（E108M），包含人 IgG2/4 的 Fc 部分，体外实验显示其酶活性增加 。在一项针对 15 名成人患者的 1 期临床试验中，主要评估指标为安全性和耐受性，次要指标包括药代动力学和药效学 。结果显示，治疗相关不良事件发生率为 67%，主要与 ISRs 有关，27% 的患者检测出抗药物抗体 。与阿法司他酶相比，efzimfotase alfa 的血浆总暴露量在静脉注射后约高 21 倍，皮下注射后约高 17 倍 。基于这些结果，已启动多项针对不同患者群体的 3 期临床试验 。

除了酶替代疗法，其他具有治疗潜力的药物也在研究中。特立帕肽（teriparatide）作为一种重组人甲状旁腺激素 34N - 末端片段，可刺激成骨细胞产生 TNSALP，用于治疗骨质疏松 。在 HPP 成人患者中，特立帕肽治疗显示出改善骨折愈合、减轻骨痛、促进骨矿化等效果，但疗效存在差异，长期效果和安全性仍有待明确，目前在 HPP 中的使用仍属于超说明书用药 。抗硬化蛋白抗体也被研究作为另一种促合成代谢靶点，在一项针对 8 名成人患者的研究中，注射抗硬化蛋白抗体后观察到 TNSALP 增加，但仅在给药阶段有效，且未报告对 HPP 患者的放射学、临床表现或功能指标的影响，因此从临床角度来看仍处于初步阶段 。

• 未来展望：酶替代疗法阿法司他酶彻底改变了 HPP 的治疗，提高了患者生存率、改善了功能和生活质量，但部分症状轻微的患者可能无需酶替代治疗 。过去十年，HPP 的医学治疗取得了多项关键进展，包括长期研究证明阿法司他酶长达 7 年的有效性和安全性，推动了第二代酶替代疗法的发展，大型数据集的出现使症状频率的量化更加客观，以及 PROs 的价值得到认可 。

然而，目前临床实践中仍缺乏针对 HPP 护理各个步骤的循证共识指南，需要标准化的临床评估测试来分层临床观察 。此外，HPP 患者的及时诊断、治疗和终身纵向随访至关重要，但在获取适当护理和治疗方面仍存在挑战，包括对 HPP 的认识不足、经验丰富的专家数量有限、阿法司他酶治疗成本高昂以及多数国家缺乏批准用于成人起病患者的酶替代疗法 。

尽管阿法司他酶疗效显著且安全性良好，但并非适用于所有患者，对于某些症状，其成本效益不高，ISRs 可能限制或中断治疗，且部分患者对其无效 。因此，具有替代作用机制或给药途径的成本效益治疗方法受到关注 。前瞻性临床前研究显示，基因疗法、细胞疗法和 mRNA 疗法在 HPP 治疗中具有潜力，如基因疗法使用腺相关病毒载体递送 ALPL 基因，可改善动物模型的生存和骨骼异常；细胞疗法使用工程化 B 细胞可持续产生 TNSALP，促进体外骨矿化 。随着研究的不断深入，HPP 的医学治疗有望进一步改善 。