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软脑膜疾病（LMD）诊疗面临挑战，本文回顾其病理、诊断及治疗进展，探寻新突破。
# 软脑膜疾病：诊疗现状与未来展望
引言
软脑膜疾病（Leptomeningeal Disease，LMD）是指癌细胞扩散至包裹大脑和脊髓的脑脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）填充的膜中，这种疾病极具破坏性，患者中位总生存期（median overall survival，mOS）仅 2 - 5 个月，还会引发头痛、癫痫、颅神经病变、虚弱和步态困难等症状 。乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等实体瘤常引发 LMD，其预后受原发肿瘤类型和分子标记影响，如 HER2 和激素受体阳性的乳腺癌相关 LMD 预后相对较好，而三阴性乳腺癌相关 LMD 预后较差。本文将对 LMD 的病理生理学、诊断和治疗的最新进展展开探讨。
软脑膜疾病的病理生理学
软脑膜由 pia 和蛛网膜组成，蛛网膜与硬脑膜表面相连，pia 则紧贴皮质表面，两者之间的空间充满 CSF。肿瘤细胞进入 CSF 并在其中生长就会导致 LMD，其进入 CSF 的途径包括通过脉络丛的血行播散、逆行静脉延伸或直接从脑实质或脊髓转移灶播种 。补体成分 3（C3）上调会破坏血 - 脑脊液屏障，帮助肿瘤细胞进入，但并非唯一机制。
在软脑膜空间内，LMD 会产生两种表型：肿瘤细胞可附着于软脑膜形成斑块样外观，能在神经轴的磁共振成像（MRI）上检测到；也可自由漂浮，通过 CSF 细胞学检测发现。研究表明，自由漂浮肿瘤细胞相关的 LMD 患者生存率较斑块样附着的 LMD 患者更低 。
肿瘤细胞在软脑膜空间面临营养匮乏的环境，它们通过分泌 lipocalin - 2（LCN2）与 CSF 巨噬细胞争夺铁，抑制巨噬细胞功能，促进自身生长。目前，鞘内注射铁螯合剂去铁胺治疗 LMD 的研究正在进行中（NCT05184816）。
软脑膜疾病的诊断进展
由于 LMD 涉及整个软脑膜空间，诊断和监测需要对整个神经轴进行成像以及 CSF 分析。传统 MRI 上，颅内 LMD 表现为沿颅神经、脑干周围和小脑叶片的对比增强，脊髓 LMD 表现为脊髓表面增强或马尾神经或单个神经根的聚集和增强，但影像学表现可能不明显，且正常 MRI 不能排除诊断 。
CSF 生化和细胞学检查在 LMD 时会出现异常，淋巴细胞增多、蛋白质升高和葡萄糖降低是常见表现。传统细胞学虽为诊断金标准，但单次采样的检出率低、假阴性率高，重复采样又给患者带来不便并延误诊断。
新型 CSF 评估方法包括 CSF 循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell，CTC）和无细胞肿瘤 DNA（cell - free tumor DNA，ctDNA）检测 。CTC 可基于表面蛋白表达检测，如上皮细胞粘附分子（EpCAM）在乳腺癌和肺癌肿瘤细胞表面表达，基于 EpCAM 的检测方法在乳腺癌和肺癌 LMD 检测中比传统细胞学敏感性更高。CSF CTC 测量还能定量评估 LMD 负荷，辅助治疗反应评估和疾病进展监测，但存在商业检测方法有限、上皮 - 间质转化可能降低检测产量等问题。
肿瘤细胞会向 CSF 中释放 DNA，可通过 CSF ctDNA 分析检测。研究显示，CSF ctDNA 在 LMD 诊断中的阳性率高于传统细胞学，还能用于识别可靶向突变，为治疗提供指导，但存在 DNA 提取流程不标准、检测可用性有限和处理时间长等问题。
软脑膜疾病的治疗进展
联合指南与姑息治疗
欧洲神经肿瘤协会（European Association of Neuro - Oncology，EANO）和欧洲医学肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）联合指南根据肿瘤类型、脑转移情况和全身疾病程度提供治疗指导 。LMD 的治疗主要包括对症状部位进行放射治疗，然后进行能穿透中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的系统治疗。对于部分患者，可考虑脑室腹腔分流术（ventriculoperitoneal shunting，VPS）缓解梗阻性脑积水症状，近期研究发现可闭塞 VPS 联合鞘内化疗与更好的生存率相关。
放射治疗
传统上，LMD 采用基于光子的全脑放射治疗（Whole Brain Radiation Therapy，WBRT）和局部脊髓放射治疗（Radiation Therapy，RT），但无法覆盖整个 CSF 区域，未带来生存获益 。光子颅脊髓照射（Craniospinal Irradiation，CSI）虽可治疗整个神经轴，但在成人中毒性大，不被推荐。
质子 CSI 逐渐成为更易耐受的替代方案，质子在射程末端几毫米内释放大部分能量，减少了出射辐射剂量和脱靶毒性，降低了骨髓抑制和对前躯干器官系统的毒性 。一项 I 期临床试验证实了质子 CSI 治疗实体瘤相关 LMD 的安全性和耐受性，患者中位 CNS 无进展生存期（Progression - Free Survival，PFS）为 7 个月，mOS 为 8 个月 。后续临床试验对比了质子 CSI 和受累野光子放疗（Involved Field Photon Radiotherapy，IFRT），结果显示质子 CSI 在 CNS PFS 和 OS 方面均有显著优势，但质子治疗中心有限，且老年和预处理较多的患者毒性更明显。
传统系统治疗
LMD 常发生于颅外疾病进展阶段，全身性治疗虽有潜力，但细胞毒性化疗对 LMD 疗效有限 。高剂量静脉注射甲氨蝶呤应用较广，但生存获益不大；替莫唑胺在其他 CNS 肿瘤中常用，但对实体瘤相关 LMD 无效；卡培他滨单药或联合曲妥珠单抗对乳腺癌和食管癌相关 LMD 有一定益处。
鞘内治疗
鞘内化疗是将化疗药物直接注入 CSF 空间，患者需满足非肿块性疾病且 CSF 无流动梗阻的条件 。通过 Ommaya 导管进行脑室内治疗比鞘内化疗更能延长患者 OS 。甲氨蝶呤、阿糖胞苷、拓扑替康、培美曲塞和噻替派是常用的鞘内化疗药物，但最佳给药方案仍不明确 。鞘内化疗可能引发化学性脑膜炎等毒性反应，甲氨蝶呤还可能导致白质脑病 。
鞘内免疫治疗目前多为小样本研究和病例报告，如鞘内注射白细胞介素 - 2（IL - 2）治疗黑色素瘤相关 LMD，部分患者生存期延长，但也伴有较高的症状性颅内高压发生率 。鞘内联合静脉注射免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）是新兴治疗选择，一项 I 期研究的中期结果显示，鞘内加静脉注射纳武单抗治疗黑色素瘤 LMD 的初步 mOS 为 4.9 个月，安全性可耐受 。
鞘内注射分子靶向治疗在特定情况下也可考虑，如鞘内注射曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性乳腺癌相关 LMD，部分研究显示出较好的生存结果，但也有研究表明其与口服或静脉注射 HER2 靶向治疗相比，mOS 无差异 。
免疫治疗
ICI 如抗 PD - 1 药物帕博利珠单抗通过阻断免疫检查点激活抗肿瘤免疫反应，在多种实体瘤治疗中有效，但在 LMD 治疗中的作用有限 。多项研究评估了 ICI 单药治疗 LMD 的效果，结果显示 mOS 与传统治疗相当，目前正在探索 ICI 与质子 CSI、双 ICI 联合或与其他系统和鞘内治疗联合的策略。
分子靶向治疗
针对驱动突变的系统治疗在多种恶性肿瘤治疗中效果显著，在 LMD 治疗中也有一定作用 。EGFR 靶向酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）奥希替尼在治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌（Non - Small Cell Lung Cancer，NSCLC）相关 LMD 中疗效显著，多项研究显示患者 mOS 可达 11 - 14.5 个月 。
ALK 抑制剂洛拉替尼对 ALK 或 ROS1 突变的 NSCLC 相关 LMD 有一定疗效，可使患者颅内客观缓解率达 45% 。BRAF/MEK 抑制剂组合在黑色素瘤和其他 BRAF 突变肿瘤相关 LMD 治疗中虽有部分持久缓解的案例，但患者常出现疾病进展，限制了其临床应用 。
对于 HER2 阳性乳腺癌相关 LMD，抗体药物偶联物曲妥珠单抗德鲁昔康和选择性 HER2 抑制剂图卡替尼联合治疗显示出较好的疗效，可改善患者 CNS 疾病控制和生存 。
血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）抑制剂贝伐单抗常用于治疗原发性 CNS 肿瘤，但因其对乳腺癌的批准被撤回，在 LMD 治疗中的应用受限 。
结论
LMD 仍是恶性肿瘤治疗中的难题，严重影响患者的发病率和死亡率。过去十年，LMD 在诊断和治疗方面取得了显著进展。新兴诊断工具如 CTC 和 CSF ctDNA 能够实现更早诊断，监测疾病进程并指导个性化治疗 。质子 CSI 为部分患者提供了更有效的治疗选择，联合系统治疗可能进一步改善患者预后 。中枢神经系统穿透性靶向治疗在 LMD 治疗中展现出潜力。
由于实体瘤存在多种治疗耐药机制，单一治疗方式难以实现 LMD 的长期控制和患者长期生存。根据肿瘤特征个体化的联合治疗策略，在疾病过程中灵活调整，有望更好地控制局部疾病、减轻症状并延长患者生存期，这也是未来 LMD 治疗研究的重要方向。
