综述：胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RA）在医学减肥及血脂管理中的作用

本文聚焦 GLP-1RA 在减肥和血脂管理方面的作用，揭示其对心血管疾病的积极影响。

　　

肥胖现状与传统治疗手段

肥胖已成为全球性的公共卫生危机，在美国，2021 - 2023 年成年人肥胖（身体质量指数 BMI^{注：BMI = 体重（kg）÷ 身高 2（m2）}≥30）患病率升至 40.3%，重度肥胖（BMI≥35 kg/m2 且至少有一种合并症或 BMI≥40）患病率达 9.7%。肥胖与多种心血管疾病风险增加相关，如冠心病、心力衰竭（射血分数保留型更显著）、心律失常（尤其是房颤）、猝死及静脉血栓栓塞，还与死亡率上升、寿命缩短有关。

在治疗方面，饮食和运动一直是肥胖治疗的基石。自希波克拉底时代起，人们就尝试通过饮食和运动来控制体重，此外还使用过泻药、泻剂和利尿剂等辅助手段。20 世纪以来，多种药物被开发用于治疗超重和肥胖，如芬特明、芬特明 / 托吡酯、奥利司他和纳曲酮 / 安非他酮等，但这些药物在减肥的同时，缺乏改善心血管结局的充分证据。

GLP-1RA 的作用机制与减肥效果

截至 2025 年 1 月，已有三种肠促胰岛素类似物药物被批准用于治疗超重和肥胖，分别是利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽。其中，司美格鲁肽和替尔泊肽因每周给药一次且试验中平均体重减轻幅度更大（司美格鲁肽 15%，替尔泊肽 21%，利拉鲁肽 8%），在治疗肥胖方面比利拉鲁肽更常被处方。

GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）在正常人体生理中，由胃肠道（小肠和结肠的肠内分泌 L 细胞及肠内分泌 K 细胞）在营养摄入时释放，半衰期仅 1 - 3 分钟。司美格鲁肽和替尔泊肽能够与白蛋白结合且抵抗二肽基肽酶 4（DPP4）的降解，半衰期显著延长（替尔泊肽 5 天，司美格鲁肽 7 天），从而对中枢神经、心血管、消化和肌肉骨骼系统的受体及下游通路产生更大影响。

在中枢神经系统，GLP-1 能直接激活厌食性的阿黑皮素原（POMC）和可卡因 - 安非他明调节转录肽（CART）神经元，间接抑制促食欲的神经肽 Y（NPY）和刺鼠相关蛋白（AgRP）神经元，还通过迷走神经刺激下丘脑的弓状核（Arc）、室旁核（PVN）以及孤束核（NTS）和最后区，减少食物奖励，调节神经炎症和神经毒性。在心血管系统，GLP-1RA 可通过抗炎机制（抑制白细胞介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）和核因子 κB（NF-κB））减轻和稳定动脉粥样硬化斑块，抑制巨噬细胞的激活和募集，防止血管重塑；在高血压中，它能减弱颈动脉体细胞的兴奋性，减少交感神经激活，增加肾血流量促进尿钠排泄和利尿，促进血管平滑肌细胞生成一氧化氮；在心肌梗死、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和心肌病等情况下，GLP-1 可改善心肌细胞线粒体功能，抑制心肌细胞凋亡，优化心脏能量代谢。在胃肠道，GLP-1 通过迷走神经激活和对平滑肌的作用延迟胃排空，增加 β 细胞增殖和存活以及葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，通过脂肪酸氧化和减少肝糖异生减少肝脏脂肪积累。在肌肉骨骼系统，GLP-1 能保护软骨细胞，抑制其凋亡，影响软骨组成，维持滑液稳态，刺激降钙素分泌抑制骨吸收，抑制肌肉萎缩，增强运动耐力，增加肌细胞对葡萄糖的摄取和储存。在脂肪组织，GLP-1 受体直接表达，激活后影响细胞凋亡、前脂肪细胞增殖和脂肪沉积，还可通过刺激棕色脂肪组织产热和白色脂肪组织棕色化影响全身能量代谢。

GLP-1RA 的心血管疾病治疗成果

2008 年起，美国食品药品监督管理局（FDA）要求所有用于治疗 2 型糖尿病的药物评估心血管风险降低情况。2016 年，利拉鲁肽在 LEADER 试验、司美格鲁肽在 SUSTAIN 6 试验中均显示出心血管获益。在 LEADER 试验中，9340 多名 2 型糖尿病且心血管疾病风险高的患者随机接受利拉鲁肽或安慰剂治疗，中位随访 3.8 年，心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的复合终点风险降低 13%；在 SUSTAIN 6 试验中，3297 名患有 2 型糖尿病且已患慢性肾脏病和（或）心血管疾病的患者随机接受司美格鲁肽或安慰剂治疗，随访 2 年，心血管疾病、非致命性心肌梗死或非致命性中风的复合终点发生率降低 26%。

随着研究的深入，GLP-1RA 在非 2 型糖尿病的超重或肥胖患者中的心血管疗效也得到验证。2021 年 STEP-1 试验和 2022 年 SURMOUNT-1 试验分别对司美格鲁肽和替尔泊肽进行评估，结果显示司美格鲁肽组体重减轻 14.9%，替尔泊肽组体重减轻达 20.9% ，均显著优于安慰剂组。2023 年具有里程碑意义的 SELECT 试验，将评估范围扩大到有心血管疾病病史的超重或肥胖且无 2 型糖尿病的患者，17604 名患者接受司美格鲁肽 2.4mg 每周一次或安慰剂治疗，随访约 36 个月，司美格鲁肽组心血管疾病死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的复合主要终点发生率为 6.5%，显著低于安慰剂组的 8.0%，相对风险降低 20%。此外，替尔泊肽虽未在非 2 型糖尿病患者中直接证明心血管风险降低，但在 SURMOUNT-1 试验的事后分析中，显示出可降低心血管代谢变量，使超重或肥胖且无 2 型糖尿病患者的 10 年预测动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险显著降低。

多项试验还聚焦于 HFpEF，如 SUMMIT 试验（替尔泊肽）和 STEP-HFpEF 试验（司美格鲁肽），均显示出 GLP-1RA 可减轻心力衰竭症状、改善运动功能。对于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），早期小型试验结果不佳，但近期大型 SELECT 试验表明，司美格鲁肽 2.4mg 可降低 HFrEF 和 HFpEF 患者的主要不良心脏事件（MACE）和心力衰竭终点事件。2024 年 12 月，FDA 基于两项试验结果批准替尔泊肽用于治疗肥胖患者的中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），接受替尔泊肽治疗 52 周后，患者 OSA 缓解或改善为轻度的可能性更大，呼吸暂停低通气指数（AHI）、缺氧负担和收缩压均降低。越来越多的研究也显示，GLP-1RA 在改善血压、血脂异常和生物标志物方面有积极心血管成果。

GLP-1RA 对血脂的影响

多种 GLP-1RA 药物在血脂调节方面都展现出积极效果。度拉鲁肽可降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），利拉鲁肽能降低 LDL-C 和载脂蛋白 CIII（ApoCIII），艾塞那肽可降低 LDL-C 和总胆固醇并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。一项 meta 分析表明，各类 GLP-1RA 均可改善 LDL-C、总胆固醇和甘油三酯水平。

在关键试验中，司美格鲁肽和替尔泊肽的降脂效果显著。STEP-1 试验中，超重或肥胖患者使用司美格鲁肽 2.4mg 与安慰剂相比，随访 68 周时，总胆固醇、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、游离脂肪酸和甘油三酯显著降低，HDL-C 升高；SURMOUNT 1 试验中，不同剂量（5mg、10mg 和 15mg）替尔泊肽与安慰剂相比，随访 72 周时，各剂量组总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯均显著降低，HDL-C 升高，且替尔泊肽在各脂质指标上的改善效果比司美格鲁肽更显著。SELECT 试验中，使用司美格鲁肽 2.4mg 的患者在 39.8 个月时，总胆固醇、LDL-C 和甘油三酯显著降低，HDL-C 升高。这些试验中，司美格鲁肽和替尔泊肽对甘油三酯的降低效果最为显著，分别可达 15% 和 31%。

GLP-1RA 应用中的争议

尽管 GLP-1RA 的研究不断取得进展，但也引发了诸多争议。最突出的问题是不良反应发生率较高，常见的胃肠道不良反应包括恶心、腹泻、便秘、腹痛等，长期使用还可能出现一些不常见的副作用，如非动脉炎性前部缺血性视神经病变和自杀意念，但这些副作用在更大规模人群中是否存在仍有待确认。

此外，长期使用 GLP-1RA 对身体成分的影响以及停药后的体重反弹也备受关注。使用 GLP-1RA 减肥的患者会出现骨骼肌质量变化，瘦肌肉损失可达 4.5 - 13.2%，占总减重的 20 - 50% ，这可能与药物差异、瘦体重评估方法不同以及联合使用的生活方式干预措施有关。在停药后，体重反弹明显，如 STEP 1 试验中，司美格鲁肽治疗 68 周时平均减重 17.3%，停药 1 年后体重反弹约三分之二。血脂方面，停药后总胆固醇会回升至接近治疗前水平，甘油三酯的改善效果丧失约三分之二，而 LDL-C 和 HDL-C 的改善相对更持久。

由于 GLP-1RA 的成功，其获取面临挑战。需求大但供应有限，使得一些复方药房开始生产和销售 GLP-1RA。然而，鉴于复方 GLP-1RA 在安全性、质量和有效性方面存在担忧，美国糖尿病协会（ADA）发布指导意见，建议在供应或获取受限的情况下，将患者转换为其他 FDA 批准的药物，以实现和维持个体化的降糖、体重管理以及降低心血管和肾脏风险的目标。

结论

GLP-1RA 药物已从单纯治疗 2 型糖尿病、超重和肥胖的药物，发展成为具有显著心血管获益的治疗手段。司美格鲁肽和替尔泊肽不断有新的试验结果支持其心血管益处，且在血脂异常治疗方面效果显著，尤其是对甘油三酯的调节。肥胖药物治疗领域持续发展，包括 maritide（GLP-1RA/GIP 拮抗剂）、cagrisema（GLP1RA / 胰淀素受体激动剂）和 retatrutide（GLP-1RA /GIP/ 胰高血糖素受体激动剂）等新型药物在临床试验中已展现出潜力。随着新药物进入市场，持续评估 GLP-1RA 及其他高效抗肥胖药物对血脂的特定影响，对于明确其整体心血管益处至关重要。