肝细胞衰老在肝癌发生中的作用及西罗莫司的潜在治疗价值

研究人员探究肝细胞衰老与肝癌（HCC）关联及西罗莫司作用，发现二者相关且西罗莫司或可预防 HCC。

　　

在人体的微观世界里，肝脏如同一个繁忙的 “化工厂”，默默承担着众多重要的生理功能。然而，当肝脏遭遇慢性疾病时，就像化工厂的生产线出现了故障，一系列问题接踵而至。在慢性肝病（CLD）的发展过程中，肝细胞衰老这一现象逐渐引起了科学家们的关注。细胞衰老本是细胞的一种稳定且永久的细胞周期停滞状态，其初衷是预防癌症，但在肿瘤发生过程中，它却有着复杂的作用，在肝癌的发展中也不例外。目前，肝细胞衰老与肝癌之间的具体关联尚未完全明确，而且针对这一关系是否能开发出有效的治疗手段，也有待探索。为了解开这些谜团，来自英国诺丁汉大学医院 NHS 信托基金会和诺丁汉大学的 NIHR 诺丁汉生物医学研究中心等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Human Cell》杂志上，为肝癌的防治开辟了新的思路。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。在人体研究方面，收集了 15 例肝硬化合并肝癌患者和 45 例单纯肝硬化患者的肝脏活检标本，通过对标本中 p16（一种细胞衰老的标记物）染色，利用 FIJI 软件等工具量化衰老肝细胞的比例，以此探究肝细胞衰老与肝癌的关联。在动物实验中，运用 STAM^TM代谢功能障碍相关脂肪性肝病小鼠模型，将小鼠分为安慰剂组、早期西罗莫司组和晚期西罗莫司组，给予不同处理。实验结束后，对小鼠肝脏进行多项检测，如通过组织切片染色评估 MASLD 活动评分和纤维化程度，采用 ELISA 和 western blotting 分析 SASP 因子，利用 RNA 提取和 QT-PCR 检测基因表达等。

研究结果如下：

• 肝细胞衰老与肝癌的关联：在人体研究中，单因素分析显示，患者年龄较大、血清白蛋白较低、血小板计数较低以及肝细胞中 p16 表达较高与肝癌的发生相关。多因素分析进一步表明，年龄和肝细胞 p16 表达是肝硬化患者肝癌发生的独立预测因素。这意味着，肝细胞衰老标记物 p16 的高表达，在肝癌的发生发展中有着重要作用12。

• 西罗莫司对小鼠的影响：
  

• 一般特征：早期西罗莫司组小鼠在 18 周时平均体重显著低于其他两组，但三组在肝脏重量、脾脏长度、血清 ALT、肝脏甘油三酯含量、MASLD 活动评分和纤维化面积等方面无显著差异。这表明西罗莫司对小鼠体重有影响，但对肝脏的其他一些指标影响不明显34。

• 肝癌相关指标：早期西罗莫司组小鼠的 HCC 结节数量和最大直径显著低于安慰剂组和晚期西罗莫司组。这一结果有力地说明，早期使用西罗莫司能够有效抑制 HCC 的发展和生长5。

• 肝细胞衰老和 SASP 因子：三组小鼠肝脏中 TNF^α、IL-1β 和 IL-6 的基因表达相似，但早期西罗莫司组小鼠肝脏中部分 SASP 因子（TNF^α、IL-1β、CXCL15）的蛋白水平显著低于安慰剂组，晚期西罗莫司组小鼠肝脏中 IL-2 和 CXCL15 的蛋白水平也显著低于安慰剂组。这表明西罗莫司虽然对某些 SASP 因子的基因表达影响不大，但在蛋白水平上能够抑制这些因子，可能通过抑制 mRNA 翻译发挥作用6。

研究结论和讨论部分指出，本研究明确了肝细胞衰老与肝癌发展之间的独立关联，同时表明早期抑制 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）可能抑制 CLD 中 HCC 的发展。西罗莫司作为一种有效的 mTOR 抑制剂，展现出了作为化学预防剂的潜力。然而，研究也存在一定的局限性，例如样本量较小，使用的动物模型与人类 CLD 存在差异，缺乏通用的衰老细胞生物标志物等。尽管如此，该研究依然为肝癌的预防和治疗提供了重要的理论依据和新的研究方向，有望推动未来相关领域的进一步探索和发展。