综述：2019 - 2024 年新分离出的曲霉属萜类化合物及其在新型抗菌药物发现中的潜力

本文聚焦曲霉属萜类化合物，探讨其对 ESKAPE 病原体的抗菌活性及研发新抗菌药的潜力。

　　# 曲霉属萜类化合物：抗菌新希望？
在 21 世纪，微生物病原体的耐药性迅速发展，对全球健康构成了重大威胁。其中，ESKAPE 病原体（包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属）因其对多种抗生素具有耐药性，成为了抗击抗菌药物耐药性（AMR）的重点关注对象。据估计，若不采取有效措施，到 2050 年，AMR 每年将导致 1000 万人死亡，经济损失超过 100 万亿美元。

大自然一直是生物活性分子的宝库，天然产物（NPs）具有独特的药理特性，是新型治疗药物的重要来源。真菌，尤其是曲霉属，近年来成为研究热点，其能够生物合成丰富多样的生物活性分子。在过去五年中，从曲霉属中分离出了许多新的化合物，包括萜类化合物，这些化合物在对抗 ESKAPE 病原体方面展现出了一定的潜力。

曲霉属：亦敌亦友的微生物

曲霉属是真菌界中最大的属之一，包含 200 多种已鉴定的物种。它们广泛分布于全球，主要存在于土壤中，作为腐生菌在碳和氮的循环中发挥重要作用，但部分物种也可生活在水、空气和植被中。

曲霉属在医学、农业和工业领域都具有重要的经济意义。在医学方面，约 12% 的曲霉属物种可导致人类严重感染，如曲霉瘤、侵袭性曲霉病和耳真菌病等，其中代表性的致病物种包括黄曲霉、土曲霉、烟曲霉等。据估计，每年有超过 30 万人患上曲霉病，约 3000 万人处于患病风险中。在农业领域，曲霉属会污染谷物等农产品，产生毒素（如黄曲霉毒素和赭曲霉毒素），威胁全球粮食安全，食用受污染的食物还可能增加患癌症的风险。

然而，曲霉属也为人类带来了诸多益处。例如，土曲霉可用于工业化生产衣康酸和药物洛伐他汀，黑曲霉在发酵生产蛋白质和酶方面具有重要应用。此外，曲霉属在药物发现领域的重要性日益凸显，从该属中分离出的生物活性次生代谢产物，包括萜类化合物，为新型药物研发提供了丰富的资源。

萜类化合物：结构、分类与生物合成

萜类化合物是一类广泛存在于植物、动物和微生物中的有机化合物，已知的萜类化合物超过 90,000 种，具有多样的生物活性。其名称源于 1863 年奥古斯特?凯库勒对松节油（turpentine/terpentine）的描述，该化合物来源于 Pistacia terebinthus 树。

所有萜类化合物均由异戊烯基焦磷酸（IPP）及其异构体二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）通过甲羟戊酸途径（MVA）或 2 - C - 甲基赤藓糖醇磷酸途径（MEP，又称非甲羟戊酸途径）生物合成。MVA 途径常见于真核生物和古细菌，而 MEP 途径主要存在于高等植物、真细菌和藻类中。

在 MVA 途径中，IPP 和 DMAPP 在萜烯合酶的作用下以 “头 - 尾” 方式连接，形成牻牛儿基焦磷酸（GPP，C - 10）链。GPP 与一个 IPP 单元结合生成法呢基焦磷酸（FPP，C - 15），FPP 再与另一个 IPP 单元结合形成牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸（GGPP，C - 20）。GGPP 可酶促二聚化形成 C - 40 链，进而生成类胡萝卜素（四萜类化合物）；FPP 的酶促二聚化则可形成角鲨烯（C - 30），角鲨烯是三萜类化合物的前体。在酶环化酶的作用下，这些不同链长的碳原子发生环化，形成不同环大小和数量的萜类化合物，同时还可能发生氧化、取代、脱取代和重排等生化转化，从而产生多样化的萜类天然产物。

根据异戊二烯原则，萜类化合物可分为半萜（C - 5）、单萜（C - 10）、倍半萜（C - 15）、二萜（C - 20）、三萜（C - 30）和四萜（C - 40）等不同类别。

曲霉属萜类化合物的研究现状

研究方法

通过在 Google Scholar、ScienceDirect、Springer、Scopus 和 PubMed 等数据库中使用 “曲霉属”“曲霉属与天然产物”“曲霉属次生代谢产物”“曲霉属与萜类化合物”“曲霉属天然产物与 ESKAPE 病原体” 等关键词进行检索，筛选出 2019 年 1 月至 2024 年 4 月期间发表的相关研究文献。筛选标准为报道新的曲霉属萜类化合物及其对 ESKAPE 病原体药理作用的研究，且仅纳入英文文献，使用 Zotero 参考文献管理器对相关论文进行整理。

研究成果

在过去五年中，共筛选出 58 篇符合标准的文章，从曲霉属中分离出 217 种新的萜类化合物，并通过光谱方法对其进行了明确的表征。这些新分离的萜类化合物中，数量最多的是倍半萜，其次是杂萜，单萜和三萜的数量相对较少。

在曲霉属物种方面，土曲霉和 sydowii 曲霉是研究最多的物种，分别占 8.62%，versicolor 曲霉占 6.90%。然而，大多数曲霉属成员（标记为 “其他”）在物种水平上尚未完全进行分类学鉴定，这为未来的研究提供了广阔的空间。

曲霉属萜类化合物的化学多样性

单萜类化合物

在过去五年中，从曲霉属中仅分离出 4 种单萜类化合物。其中，pestalotiolactones C - D 是从深海真菌 versicolor 曲霉 SD - 330 中分离出的两种新的丁内酯骨架单萜；aspergerthinacids A 和 B 则是从中国植物白首乌（Cynanchum bungei Decne）中分离出的真菌菌株曲霉属 CYH26 中鉴定出的另外两种新单萜。

倍半萜类化合物

倍半萜在曲霉属中含量丰富，共分离出 81 种化合物，属于不同的倍半萜骨架类型，包括 bergamotanetype、bisabolane - type、drimane - type 等。例如，从植物短柄乌头（Aconitum brevicalcaratum Diels）中分离出的烟曲霉 M1 中发现了一种新的化合物 fumigatanol；从海洋来源的黄柄曲霉 297 中鉴定出一对新的对映体 (±)-flavilane A 及其衍生物 flavilane B，它们是罕见的含有甲基亚磺酰基的 bisabolane - type 倍半萜。此外，还从不同来源的曲霉属中分离出了多种具有独特结构的倍半萜类化合物，如 iodo - derivative of flavilane A、aspersydosulfoxide A 等。

二萜类化合物

共分离出 24 种二萜类化合物，大多数具有吲哚骨架。例如，从南极海绵来源的白曲霉 HDN15 - 152 中分离出的 ascandinines A - D 是新的吲哚二萜，ascandinine A 具有 6/6/6/6/6 五环系统，ascandinines B - D 则具有罕见的 6/5/5/6/6/6/6 - 稠环系统。从不同来源的曲霉属中还分离出了其他具有独特结构和生物活性的二萜类化合物，如 heptacyclic 5S - hydroxy - β - aflatrem、penerpenes O - V 等。

二倍半萜类化合物

从曲霉属中鉴定出了多种新的二倍半萜类化合物。例如，从米曲霉中分离出的 asperterpenoids G - P 具有五环骨架和不寻常的 5/7/3/6/5 环模式；从内生真菌 unghis 曲霉中鉴定出的 asperunguisins A - F 具有羟基化的 7/6/6/5 四环系统。此外，还从其他曲霉属物种中分离出了 ophiobolin P1、niduenes A - F 等具有独特结构的二倍半萜类化合物。

三萜类化合物

虽然数量较少，但也从曲霉属中分离出了 4 种新的三萜类化合物。包括从构巢曲霉乙酸乙酯提取物中分离出的两种新的 30 - norlanostane 三萜 nidulanosides A 和 B，以及从烟曲霉中获得的 asperfumins A 和 B。

杂萜类化合物

杂萜是一类结构特殊的萜类化合物，具有混合的生物合成途径。从曲霉属中分离出了多种杂萜类化合物，如 aspergienynes A - I、biscognienyne M 等。这些杂萜类化合物具有多样的结构和潜在的生物活性，为药物研发提供了新的方向。

曲霉属萜类化合物对 ESKAPE 病原体的药理活性

部分新分离的萜类化合物对 ESKAPE 病原体表现出了一定的药理活性，但仍有许多化合物有待进一步研究。例如，aspergillactone 对 4 种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）临床菌株显示出选择性但有效的抗菌活性，其最低抑菌浓度（MIC）在 2 - 16 μg/mL 之间；flavilanes A 和 B 对金黄色葡萄球菌具有抗菌作用，MIC 分别为 64 μg/mL 和 32 μg/mL。然而，也有一些萜类化合物对某些病原体没有抗菌活性，如一些单萜类化合物对金黄色葡萄球菌无活性。

优化曲霉属萜类化合物结构的策略

为了充分发挥曲霉属萜类化合物在对抗 ESKAPE 病原体方面的潜力，可采取多种策略。组合疗法是一种有效的方法，将萜类化合物与抗生素联合使用，不仅可以优化抗菌效果，还能对抗耐药性的发展。例如，天然萜烯 S - 柠檬烯与抗生素利福平联合使用时，可使利福平的 MIC 从 16 μg/mL 降至 0.237 μg/mL。

化学衍生或合成具有特殊碳框架的萜类类似物也是一种创新策略。通过改变现有官能团、引入新的官能团、改变核心结构或修饰原子的空间排列等方式，可以改善萜类化合物与生物靶点的相互作用，提高其生物活性和选择性。例如，对 fumigatanol 的羟基进行酯化或醚化修饰，可能会提高其膜通透性；将 Malfilanol C 的 6 元环扩展为 7 元环，有望改善其与生物靶点的结合亲和力。

此外，对具有抗菌活性的新萜类化合物进行详细的作用机制研究，有助于开发针对性的治疗干预措施。同时，重新评估未针对 ESKAPE 病原体进行研究的萜类化合物，对其进行抗菌筛选，可能会发现新的先导化合物，推动抗菌药物的研发。

研究展望

曲霉属萜类化合物在对抗 ESKAPE 病原体方面展现出了一定的潜力，但目前仍处于研究阶段。未来需要进一步开展体内功效测试，深入研究其抗菌药物靶点的作用机制，以全面评估这些化合物的药用潜力。同时，应加大对未充分研究的曲霉属物种和萜类化合物的研究力度，通过创新策略优化化合物的生物活性，为开发新型抗菌药物提供更多的选择，从而有效应对日益严重的微生物耐药性问题。