探究Dab1基因突变对肾脏发育相关蛋白影响：开启先天性肾脏和尿路畸形研究新视野

研究人员利用yotari小鼠模型，探究 Itga8 和 Vangl2 在肾脏发育中的作用，为 CAKUT 研究提供新方向。

　　在高等脊椎动物中，肾脏发育历经前肾、中肾和后肾三个阶段，后肾最终发育为功能完备的成年肾脏。后肾的发育起始于输尿管芽（UB）从肾管长出，并与后肾间充质（MM）相互作用，进而形成肾脏的集合管系统，而 UB 在 MM 之外分化形成输尿管，将肾脏与膀胱相连。

肾脏和尿路畸形涵盖多种解剖学表型，如肾缺如 / 发育异常、发育不全、输尿管肾盂连接处梗阻、输尿管与膀胱间梗阻、膀胱输尿管反流（VUR）、后尿道瓣膜梗阻（PUV）或重复输尿管等，这些病症统称为先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）。先天性肾脏和尿路畸形是产前超声检测出的最常见尿路异常，在正常妊娠中发生率高达 2%。遗传因素在肾脏和尿路畸形的发生发展中起着关键作用，其中约 15% 的 CAKUT 病例与可能导致神经认知障碍的遗传疾病相关，但大多数 CAKUT 病例病因不明。

整合素 α8（Itga8）作为一种细胞表面受体，在肾脏发育过程中对间充质 - 上皮相互作用至关重要。Itga8 缺失会破坏输尿管芽的萌发，导致肾单位数量减少或肾缺如。同样，Van Gogh 样 2（Vangl2）作为平面细胞极性（PCP）通路的关键组成部分，对组织中细胞的极性排列至关重要，影响包括肾脏在内的多个器官的形态发生。

“yotari”（yot）小鼠模型携带Dab1基因突变，该突变会破坏 Reelin 信号通路，而 Reelin 信号通路对神经细胞定位至关重要，且可能影响与 CAKUT 相关的肾脏发育途径。此前研究发现yot小鼠存在类似 CAKUT 的肾脏发育不全，肾单位形成减少且足突消失。

本研究旨在探究Dab1基因沉默对yot小鼠中 Itga8 和 Vangl2 表达的影响。研究人员依据滋贺医科大学《实验动物护理和使用指南》获得动物实验许可，所有实验程序均得到机构动物护理和使用委员会（IACUC）以及克罗地亚共和国农业部批准（许可证编号：525 - 10/0255 - 17 - 7），并使用 C57BL/6_N小鼠在标准条件下开展实验。

研究人员运用免疫荧光技术分析胚胎期和出生后肾脏样本中 Itga8 和 Vangl2 蛋白的时空表达模式。结果显示，yot小鼠胚胎肾脏中 Itga8 和 Vangl2 的表达显著高于野生型（wt）小鼠，但两组在出生后肾脏中这两种蛋白的表达在时间上无显著差异。在空间分布上，Itga8 在后肾间充质和肾小囊 / 未成熟肾小球中表达最强；Vangl2 在yot小鼠的后肾间充质、肾小囊 / 未成熟肾小球以及集合管中表达最高。

综上所述，Dab1基因突变破坏了 Itga8 和 Vangl2 的表达，进而导致胚胎肾脏发育缺陷。这一研究结果揭示了 Itga8 和 Vangl2 在肾脏发育中的重要作用，强调了整合素信号通路和平面细胞极性在肾脏形态发生中的关键意义，为 CAKUT 异常研究提供了潜在的治疗靶点和新的研究方向。本研究得到了克罗地亚科学基金会项目（编号：IP - 06–2016–2575 和 IP - 2022–10–8720）的支持，且研究人员声明无利益冲突。