科学家发现病毒模拟助力免疫治疗胶质母细胞瘤新突破

胶质母细胞瘤一直是最难治疗的癌症之一，即使是免疫疗法的最新进展也无法治愈。

　　

胶质母细胞瘤一直是治疗难度最高的癌症之一，即使面对最新的免疫疗法进展也毫无畏惧。然而，迈阿密大学米勒医学院的西尔维斯特综合癌症中心的一项新研究指出了一条前进的道路：抑制一种名为ZNF638的蛋白可以触发抗病毒免疫反应，从而增强免疫检查点抑制剂的效果。这一发现不仅提供了一种潜在的新治疗策略，还确定了ZNF638作为一种生物标志物，有助于为患者个性化免疫治疗。相关研究结果发表在3月17日的《Journal of Clinical Investigation》上。

胶质母细胞瘤是成人中最常见的脑肿瘤类型，美国每年约有12,000例病例。尽管这种疾病较为常见，但胶质母细胞瘤患者的治疗效果在过去20年中几乎没有改善。由于其免疫抑制性微环境、患者间高度异质性以及手术条件的物理挑战，胶质母细胞瘤的治疗难度极高。

“脑肿瘤是医学领域中最难对付的敌人之一。我们目前的治疗选择远远不够。”西尔维斯特综合癌症中心的研究员、神经外科医生Ashish H. Shah博士说。

免疫检查点抑制剂已成功用于治疗10多种不同类型的癌症，但由于脑肿瘤处于高度免疫抑制的环境中，这种治疗在胶质母细胞瘤中大多未能奏效。

“对于许多其他癌症，免疫疗法已经彻底改变了治疗格局，但对于脑肿瘤，我们尚未看到同样的进步。”Shah说，“至少，目前还没有。”

了解如何使免疫检查点疗法对胶质母细胞瘤患者更有效——甚至有效——对于理解如何最佳治疗患者至关重要。根据Shah的新研究，病毒模拟可能是答案。

病毒模仿

病毒模拟是癌症治疗的前沿工具，可能是使免疫检查点抑制有效治疗胶质母细胞瘤的关键途径。

病毒模仿的目的是让身体误以为肿瘤受到了病毒感染，从而引发免疫反应。数百万年来，人类基因组收集了被称为人类内源性逆转录病毒的病毒片段。大多数时候，我们的身体通过各种机制使这些逆转录病毒基因沉默，尤其是HUSH蛋白复合物。在病毒模仿中，临床医生触发患者的身体“解除沉默”这些不活跃的病毒片段。这些古老的碎片不足以引起真正的病毒感染，但它们仍然会引发抗病毒免疫反应。这种抗病毒反应会使肿瘤更容易受到免疫疗法的影响。

“我们正在利用进化来攻击肿瘤，”Shah说。2015年，病毒模仿首次成功用于使卵巢癌更容易受到ICI的影响。此后，它已被用于至少四种其他癌症，这是一个快速发展的研究领域。但在Shah的新研究之前，它还没有成功地应用于脑肿瘤。

解除古老病毒的沉默

Shah和他的团队面临的问题是，他们如何利用病毒模拟使免疫检查点抑制剂对胶质母细胞瘤起作用。为此，他们转向了ZNF638，这是一组使逆转录病毒沉默的蛋白质的关键调节因子。通过抑制肿瘤中的ZNF638，他们可能会产生病毒模仿反应，最终为有效治疗胶质母细胞瘤的免疫检查点抑制剂打开大门。

研究人员首先搜索了癌症数据库，记录了ZNF638与免疫相关因素（如免疫细胞浸润）之间的关联。他们分析了胶质母细胞瘤患者的遗传数据，发现对免疫检查点抑制剂治疗更有反应的患者自然具有较低的ZNF638表达和较高的生存率。基于细胞的实验和单细胞RNA测序显示，低ZNF638的肿瘤往往有更多的免疫细胞浸润，逆转录病毒监测系统活跃。在已发表的患者数据中也发现了这种znf638 -抗病毒联系。靶向ZNF638可能会在肿瘤中产生“病毒模仿”条件。

有了这些结果，研究人员在临床前测试中测试了抑制ZNF638的影响，只针对肿瘤细胞，而不影响健康的脑组织。ZNF638靶向联合免疫检查点抑制剂治疗提高了治疗效果：抑制ZNF638可降低肿瘤生长，增加t淋巴细胞浸润，延长生存时间。

“最令人惊讶的发现是在临床数据中，ZNF638低表达的患者对免疫治疗的反应有所改善，”Shah实验室的四年级医学生和研究合著者Jay Chandar说。“这有力地支持了我们的整个想法，即敲除ZNF638会使肿瘤更容易受到免疫治疗的影响。”

神经外科博士后学者、研究合著者Deepa Seetharam博士说：“以前使用ICI治疗胶质母细胞瘤的试验基本上失败了，找到一种新的治疗靶点并看到病毒模仿可能有所帮助，这是令人兴奋的。我乐观地认为，这可以改善胶质母细胞瘤患者的预后。”

胶质母细胞瘤免疫治疗的未来

这一令人鼓舞的结果表明，ZNF638有可能成为一种生物标志物，从而制定个性化的治疗计划。Shah说，免疫检查点抑制剂目前还没有被批准用于治疗胶质母细胞瘤，所以以前的患者都是逐案治疗。使用ZNF638作为生物标志物可以通过预测哪些患者可能对ICI治疗有反应来帮助改变这一点。

虽然一种新的生物标志物是最直接的结果，但长期目标仍然是开发一种针对胶质母细胞瘤ZNF638的脑穿透药物，使ICI有效地用于治疗更多的患者。

“到那时，我们将真正改变游戏规则，”Shah说。“像这样的协同治疗是免疫疗法治疗胶质母细胞瘤的未来。”