靶向IL-12可能为新的阿尔茨海默病治疗开辟途径

　　

来自Charité – Universitätsmedizin Berlin和Max Delbrück中心的研究人员详细揭示了炎症信号分子IL-12如何促进阿尔茨海默病的机制。该研究发表在《Nature Aging》期刊上。  

小胶质细胞是大脑的免疫细胞，通常作为勤奋的守护者。它们会清除入侵者，如微生物，并清理细胞碎片——包括阿尔茨海默病中典型的淀粉样斑块。然而，随着大脑的衰老，小胶质细胞也会发生变化。虽然有些仍然能有效发挥作用，但另一些则逐渐失去了保护作用，开始分泌少量炎症介质。  

其中一种介质是白细胞介素-12（IL-12）。通过细致的分析，由Charité – Universitätsmedizin Berlin神经病理学系主任Frank Heppner教授和Max Delbrück中心柏林医学系统生物学研究所主任Nikolaus Rajewsky教授领导的研究团队，以及他们的合作伙伴，揭示了IL-12如何触发并加速阿尔茨海默病痴呆的进展。他们的研究发表在《Nature Aging》上，可能为新的联合疗法铺平道路。  

数十年来，阿尔茨海默病的研究几乎完全集中在淀粉样蛋白-β和tau蛋白沉积上，而炎症被认为是副作用。直到最近，我们才开始认识到炎症过程可能是疾病进展的主要驱动力。  

2012年，Heppner的实验室在《Nature Medicine》上报告称，阻断IL-12和IL-23可显著减少小鼠大脑中与阿尔茨海默病相关的改变。然而，Heppner表示，当时他们无法通过传统技术揭示其背后的机制。他推测单细胞分析可能会提供更关键的线索，于是邀请Rajewsky合作。  

粘稠而纠结的脑细胞

在整个生命过程中，细胞根据基因指令对外界刺激作出反应。研究人员使用单细胞分析来观察这一过程，重建哪些基因同时在数千个单个细胞中被读取并翻译成蛋白质。这些分析产生了大量的数据集，现在可以在人工智能和机器学习的帮助下进行分析。然而，使用单细胞测序技术的一个主要挑战是从组织样本中分离单个细胞而不破坏它们或引起意外变化。Rajewsky解释说：“在衰老的老鼠大脑中，尤其是那些有阿尔茨海默氏症斑块的老鼠大脑中，细胞粘在一起，缠结在一起，几乎不可能将它们分开。”

他的团队花了几年时间完善一个变通方案。他们不是分离整个细胞，而是从脑组织中提取细胞核，并分析每个细胞中存在的RNA。通过与公开可用的数据（如艾伦大脑图谱）进行交叉参考，他们可以确保他们的方法提供了所有细胞群的代表性快照。在目前的研究中，他们对来自80,000多个细胞核的RNA进行了测序，并开发了专门的工作流程来处理数据。他们还重建了细胞间的通讯。“我们的团队反复坐在一起，试图解释这些高度复杂的数据，”Rajewsky说。“这种艰苦的早期优化是至关重要的——没有它，我们就无法检测到这些连接。”

IL-12如何损害阿尔茨海默氏症的大脑

IL-12在克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中起着重要作用，而在阿尔茨海默氏症的进展中似乎起着关键作用。它损害两种关键的脑细胞类型：成熟的少突胶质细胞，通常产生髓磷脂——神经纤维周围的脂肪绝缘层，对快速信号传递至关重要；中间神经元对认知和记忆尤为重要。IL-12与中间神经元结合导致它们死亡。恶性循环开始了：随着更多的小胶质细胞产生IL-12，更多的脑细胞受到损害。与此同时，剩余的功能性小胶质细胞因清除额外的细胞碎片而负担过重，因此无法清除阿尔茨海默氏症斑块。

为了验证这一机制，研究人员在小鼠和人体组织中进行了测试。当Heppner的团队在细胞培养和小鼠模型中阻断IL-12时，他们可以阻止与疾病相关的变化。马克斯普朗克多学科科学研究所拍摄的小鼠脑组织电子显微照片也显示了髓鞘结构和神经纤维密度是如何根据IL-12信号通路的存在或缺失而变化的。苏黎世大学的质谱分析（脂质组学）证实了富含脂肪的绝缘层成分的改变。对阿尔茨海默病患者尸检组织的研究进一步证实了这一结果——疾病越晚期，组织中存在的IL-12越多。用人少突胶质细胞培养的细胞对IL-12也非常敏感。

潜在的联合疗法

“我们现在对这一机制有了非常详细的了解，单细胞技术起到了关键的催化剂作用。唯一剩下的问题是IL-12首先影响的细胞类型是少突胶质细胞，中间神经元，还是两者同时影响，”Heppner说，他也是德国神经退行性疾病研究中心（DZNE）的神经免疫学组长。

这项研究具有直接意义，因为市场上已经有阻断IL-12的药物。研究人员希望临床医生能以他们的发现为基础，开展临床试验。“如果这些药物被证明有效，它们将成为箭筒中的新箭。阿尔茨海默症不是只有一个原因。至少在一些患者中，这种疾病的一个轴也是由免疫系统控制的。减缓神经退行性变需要联合治疗，”Heppner强调。他补充说，这种方法可以在疾病过程的早期开始，因为IL-12可以在血液或脑脊液中测量。

与此同时，研究小组正在探索一种新的假设：大脑中的微塑料能否驱动小胶质细胞产生IL-12？“小胶质细胞可能难以处理微塑料，从而引发炎症反应，”Rajewsky说。“这可能揭示了环境因素与广泛传播的疾病之间的联系。”虽然未经证实，但两个团队都认为这是一个引人注目的重要研究方向。