溃疡性结肠炎患者对 5 - 氨基水杨酸无应答的风险因素及潜在靶点研究

为探究溃疡性结肠炎（UC）患者对 5 - 氨基水杨酸（5-ASA）无应答的因素，研究人员开展相关研究，明确了风险因素和潜在靶点。

　　在肠道疾病的 “战场” 上，溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一位难缠的 “对手”。它作为一种慢性炎症性肠病，常常让患者饱受直肠出血、排便次数增多、大便变稀等症状的折磨。近年来，全球范围内 UC 的发病率，尤其是在新兴工业化国家，呈现出逐年上升的趋势，这无疑给患者和医疗界带来了巨大的挑战。

目前，治疗 UC 的药物种类不少，其中 5 - 氨基水杨酸（5-Aminosalicylic Acid，5-ASA，也叫美沙拉嗪 mesalazine）被多个国家共识推荐用于疾病缓解期、轻度至中度阶段的维持治疗或一线治疗。然而，并非所有 UC 患者对 5-ASA 都有良好的应答，其治疗失败率在 17% - 75% 之间。治疗失败不仅意味着患者要承受更严重的临床症状、内镜表现和更高的炎症水平，还会进一步延误有效治疗，严重影响患者的生活质量。更糟糕的是，目前还没有有效的方法能预测患者对 5-ASA 的应答情况。虽然之前有研究探索过一些预测指标，但大多聚焦于免疫相关指标，对与药物代谢密切相关的指标，如肝肾功能指标，探索较少，且未深入探究无应答风险因素的潜在机制。

为了攻克这些难题，广州中医药大学附属东莞医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 UC 的治疗带来了新的希望。

研究人员采用了两种关键的技术方法。一是回顾性临床研究，他们收集了 2022 年 4 月至 2024 年 4 月广州中医药大学附属东莞医院收治的轻度或中度 UC 患者的资料，这些患者均接受过 5-ASA 治疗。通过严格筛选，最终纳入 50 例患者，根据对 5-ASA 的应答情况分为无应答组和应答组，对比分析两组患者的基线特征和各种实验室指标差异。二是孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析，利用单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）作为工具变量，评估 5-ASA、丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）和 UC 之间的遗传关系，以确定潜在的治疗靶点。

在研究结果方面，研究人员首先分析了患者的特征。纳入的 50 例患者中，男性 32 例，女性 18 例，平均年龄 43.38 ± 13.23 岁。主要表现为胃肠道症状，部分患者还有胃肠道外表现。疾病平均病程为 4.40 ± 5.60 年，部分患者有肝胆疾病、肾脏疾病、强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）和过敏史。

接着，研究人员探究了患者对 5-ASA 应答的风险因素。结果发现，无应答组患者的发热、背痛、过敏史和 AS 的发生率显著高于应答组。在实验室指标方面，无应答组的单核细胞计数和 ALT 水平更高，而天冬氨酸氨基转移酶与 ALT 的比值（AST/ALT）更低。进一步分析发现，过敏史是无应答的风险因素，高 AST/ALT 比值是保护因素。通过受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线分析，AST/ALT 比值预测 5-ASA 应答的曲线下面积为 0.80，具有较好的预测能力。

最后，研究人员进行了 MR 分析。考虑到 ALT 水平和 AST/ALT 比值与 5-ASA 应答相关，且 ALT 是肝功能的关键指标，他们针对 ALT 进行研究。从 DrugBank 数据库检索到 5-ASA 的 7 个靶基因，最终对过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma，PPARG）和核因子 κB 激酶亚基 α 抑制剂（Inhibitor of Nuclear Factor Kappa-B Kinase Subunit Alpha，CHUK）进行 MR 分析。结果显示，5-ASA 抑制 CHUK 与 UC 风险增加相关，而 PPARG 的结果在不同数据集存在差异。

在研究结论和讨论部分，该研究明确了近四分之一的轻度至中度 UC 患者对 5-ASA 应答不佳。过敏史、AST/ALT 比值等因素与患者对 5-ASA 的应答相关，并且发现 5-ASA 靶向 ALT 抑制 CHUK 会增加 UC 风险。虽然该研究存在样本量有限、缺乏相关 GWAS 数据集等局限性，但首次明确了 AST/ALT 比值作为预测患者对 5-ASA 应答的潜在标志物，为后续研究提供了方向。未来，研究人员可以基于此进一步开展前瞻性研究，控制混杂因素，开发更精准的预测模型，同时密切监测 AST/ALT 比值，及时调整治疗方案，为 UC 患者带来更好的治疗效果。