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为评估司美替尼（Selumetinib）不良反应，研究人员分析 FAERS 数据库，发现多种毒性信号，意义重大。
在医学的广阔领域中，有一种疾病正困扰着许多患者，那就是神经纤维瘤病 1 型（Neurofibromatosis type 1，NF1）。这是一种常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征，全球每 3000 人中就有 1 人发病。NF1 多在儿童时期发病，伴随着咖啡斑、腋窝或腹股沟雀斑、虹膜错构瘤（Lisch nodules）和神经纤维瘤等症状。其中，30 - 50% 的 NF1 患者会发展为丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibromas，PN），它沿着神经长轴弥漫性生长，侵犯周围组织，严重影响患者的生活质量，还会导致较高的死亡率。
以往，手术是治疗神经纤维瘤的主要方法，但对于大肿瘤或位于特殊部位的肿瘤，手术治疗存在诸多局限，如难以完全切除、复发率高，甚至有转化为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的风险。直到司美替尼（Selumetinib）的出现，为这些患者带来了新的希望。司美替尼是一种丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）抑制剂，通过抑制 RAS/RAF/MEK/ERK 通路来抑制肿瘤生长，2020 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗 2 岁及以上、患有症状性、不可手术的 NF1 相关 PN 的儿科患者。
然而，司美替尼的长期安全性在大规模人群中仍不明确。目前关于其不良反应的支持数据主要来自临床试验，但临床试验存在局限性，难以全面评估药物的不良反应，尤其是一些罕见不良反应，在真实世界中司美替尼的安全性证据也十分有限。为了更全面地了解司美替尼的安全性，德阳市人民医院和中江县人民医院的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员运用了多种关键技术方法来开展此项研究。他们从 FAERS（美国食品药品监督管理局不良反应报告系统）数据库中进行数据查询，该数据库包含了来自消费者、健康专业人员、制造商和患者等的自愿报告，每季度更新。研究人员下载了 2020 年第三季度至 2024 年第一季度的数据，并进行数据清洗和去重。之后，基于医学监管活动医学词典（MedDRA）在首选术语（PT）水平的信号强度，获取所有与司美替尼相关的不良反应报告。为了准确识别潜在的不良反应信号，研究人员运用了比例失衡分析，包括常用的频率法（报告比值比 ROR 和比例报告比值 PRR）和贝叶斯法（信息成分 IC 和经验贝叶斯几何均值 EBGM），只有当四种算法同时满足阈值时，才认为是有意义的不良反应信号。
下面来看看具体的研究结果：
- 描述性分析：在 2020 年第三季度至 2024 年第一季度期间，研究人员共收集了 5707857 份不良反应报告，其中 546 份报告将司美替尼列为主要怀疑药物，1437 例不良反应由司美替尼引起。报告人群中，女性占 37.00%，男性占 42.67%，年龄以小于 18 岁的患者居多，有 194 例（35.53%）。报告来源主要是医疗保健专业人员，其中医生报告 242 例（44.32%），消费者报告 198 例（36.26%）。美国的报告数量最多，占 64.10%。从 2021 年到 2023 年，不良反应报告数量呈上升趋势，2024 年第一季度报告了 75 例。在报告的适应症中，神经纤维瘤病记录在 222 份（40.66%）不良反应报告中，其次是神经纤维瘤（70 例，12.82%）和脑恶性肿瘤（20 例，2.53%）。在记录的患者结局中，≥18 岁患者的死亡报告率（16/73）显著高于 < 18 岁患者（4/194）。
- 不良反应发生时间：排除错误或缺失发病时间的报告后，共有 404 例有明确发病时间记录的不良反应。结果显示，大多数与司美替尼相关的不良反应在开始用药后的第一个月内发生，共 306 例，占所有不良反应的 75.74%。
- 比例失衡分析：不良反应最常见于皮肤和皮下组织疾病（16.70%），其次是全身性疾病和给药部位情况（13.29%）以及胃肠道疾病（11.48%）。通过四种算法，在 15 个系统器官分类（SOC）中检测到 42 个司美替尼诱导的不良反应信号。研究发现了一些药物标签中警告和预防部分提到的不良反应，如心肌病相关的不良反应信号（13 例射血分数降低）、心脏毒性（4 例）、眼毒性（12 例视网膜脱离，还包括浆液性视网膜病变和视网膜下液）。在皮肤和皮下组织疾病方面，检测到大量不良反应信号，如皮疹（43 例）、血肌酸磷酸激酶升高（54 例）、横纹肌溶解（6 例）等。此外，还发现了与肾毒性相关的不良反应信号，如蛋白尿（4 例）、尿频（5 例）。
- 联合用药：在 546 份不良反应报告中，213 份（39.01%）记录了联合用药情况。最常用的联合用药是昂丹司琼，其次是对乙酰氨基酚、克林霉素、聚乙二醇 3350 和布洛芬。
在研究结论与讨论部分，此次研究首次利用 FAERS 数据库对司美替尼的不良反应进行了全面分析，为其上市后安全性监测提供了重要依据。研究结果表明，司美替尼的不良反应包括心脏毒性、眼毒性、皮肤毒性和肌酸磷酸激酶升高，这些与临床试验结果一致，同时还发现了如尿频和蛋白尿等需要持续监测的不良反应。不过，研究也存在一些局限性，例如 FAERS 数据库是自发报告系统，数据可能存在错误或不完整，难以控制混杂变量；可能存在潜在重复条目影响结果；未使用零膨胀模型处理大量零计数数据；数据库中 “START_DATE” 定义可能影响对药物暴露与不良反应时间关系的解读；无法确定司美替尼与不良反应之间的正式因果关系。尽管如此，该研究仍极大地扩展了人们对司美替尼上市后安全性的认识，为后续进一步研究明确风险指标和因果关系奠定了基础，对临床合理用药和保障患者安全具有重要意义。
