全基因组关联和多组学分析揭示中心性浆液性脉络膜视网膜病变的疾病机制

为探究中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）机制，研究人员开展相关研究，发现新易感位点及相关机制，意义重大。

　　中心性浆液性脉络膜视网膜病变（Central serous chorioretinopathy，CSC）是导致视力丧失的重要原因，尤其在中年男性群体中更为常见。它就像眼睛里的 “捣蛋鬼”，以黄斑区浆液性视网膜脱离为主要特征，许多患者起初以为它能自行好转，视觉预后应该不错。但现实却给了大家 “当头一棒”，研究发现，那些持续≥6 个月的慢性 CSC 患者，视觉预后相当差，平均随访 11.3 年，竟有 12.8% 的患者发展为法定失明。不仅如此，CSC 还和湿性年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration，AMD）有着千丝万缕的联系，而 AMD 可是发达国家不可逆失明的主要 “元凶” 之一。

在这个研究之前，虽然已经有一些针对 CSC 的研究，但大多存在问题。之前通过候选基因研究发现的许多 CSC 易感基因，后来都没得到全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）的验证。已有的 GWAS 研究虽然发现了一些相关基因，但仍有很多机制未被揭示，比如 CSC 在性别上的差异，为何男性更容易患病？这背后的遗传机制是什么？这些问题都亟待解决，就像一个个谜团，吸引着科研人员去探索。

为了揭开这些谜团，来自京都大学、莱顿大学医学中心等多个国内外研究机构的研究人员联合开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们认识 CSC 带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，对来自不同地区的人群样本进行基因分析，包括京都 CSC 队列（610 名日本 CSC 患者和 2850 名健康对照）、神户 CSC 数据集（137 名日本 CSC 患者和 1116 名健康对照）、荷兰 CSC 数据集（521 名白人慢性 CSC 患者和 3577 名健康对照）等多个样本队列。接着，运用 GWAS 技术对这些样本进行全基因组分析，寻找与 CSC 相关的基因位点。之后，通过复制分析对发现的基因位点进行验证。此外，还利用多组学分析，包括表达 / 剪接定量性状位点（Expression/splicing quantitative trait loci，eQTL/sQTL）分析、蛋白质定量性状位点（Protein quantitative trait loci，pQTL）分析等，深入探究基因与疾病之间的关系。

下面来看看具体的研究结果：

• 发现阶段全基因组荟萃分析（Discovery meta-GWAS）：研究人员对三个 GWAS 数据集进行荟萃分析，共涉及 7543 人，其中包括 1268 名 CSC 患者，对 4860401 个单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）进行分析。结果发现了 7 个全基因组显著关联的位点，其中 4 个是新发现的，如位于 NFU1P2-LINC01776 的 rs822602、位于 RPL39P10-CHRM3 的 rs12032663 等。还确定了 6 个有提示性关联的新位点，并对相关基因进行了映射和功能富集分析，发现 26 条与补体因子 H（Complement factor H，CFH）或 CFHRs 相关的通路与 CSC 显著相关。
• 复制和总体荟萃分析（Replication and overall meta-analysis）：在复制阶段，研究人员纳入了来自日本、中国香港和汕头的 889 名 CSC 患者和 3449 名健康个体进行研究。经过分析，新发现的 SNP rs12960630 在多重检验校正后显示出与 CSC 的显著关联。对所有发现和复制数据集进行荟萃分析后，rs12960630 在全基因组水平上与 CSC 显著相关。
• 种族分层分析（Ethnicity-stratified analysis）：为了研究不同种族 CSC 遗传背景的差异，研究人员比较了日本和荷兰的数据集。结果发现，日本元分析数据集映射到 9 个候选基因，欧洲 GWAS 数据集映射到 6 个候选基因，且欧洲数据集和发现阶段元分析都显示 26 条 CFH 或 CFHRs 相关通路与 CSC 显著相关，而日本元分析数据集未发现显著相关通路。
• CSC 易感 SNP 的基因型 - 性别相互作用（Genotype-sex interactions of CSC susceptibility SNPs）：利用京都 CSC 队列数据集，研究人员对 4 个全基因组显著的 SNP 进行分析，发现其中两个 SNP（rs13254617 和 rs12960630）存在显著的基因型 - 性别相互作用，这意味着它们的风险等位基因在女性中的比值比明显低于男性。
• 多组学分析（Multi-omics analysis）：通过单组织 eQTL 和 sQTL 分析发现，4 个 CSC 易感 SNP 都能显著改变生殖器官中至少一种基因的表达或剪接水平。pQTL 分析表明，CFH 通路在蛋白质水平上对 CSC 发病机制有贡献。
• 潜在调控（Potential regulation）：对 4 个主要 SNP 进行分析发现，它们都可能改变多个基序的结合状态，部分 SNP 位于增强子或启动子组蛋白标记区域，这可能影响基因的表达调控。
• 表型组关联研究（PheWAS）：通过 PheWAS 发现，新发现的 rs12960630 与血浆皮质醇等 4 种血液分子表型显著相关。
• 孟德尔随机化（MR）分析（Mendelian randomization （MR） analysis）：MR 分析未发现血液分子与 CSC 发病之间的显著因果关系，也未发现 CSC 对血液分子水平的显著因果影响。
• CSC 和 AMD 的遗传共定位（Genetic colocalization between CSC and AMD）：分析发现，CSC 和 AMD 在 TNFRSF10A-TNFRSF10A-DT 和 RBBP8NL-GATA5 位点共享因果 SNP 的概率较高。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。研究人员通过大规模的多民族元分析和多组学研究，不仅确认了之前报道的一些 CSC 易感 SNP，还发现了新的易感 SNP rs12960630。通过各种分析，揭示了这些 SNP 与生殖器官基因调控的关系，这可能是 CSC 性别差异的重要原因。同时，明确了 CFH 通路在 CSC 发病机制中的蛋白质水平贡献。不过，研究也存在一些局限性，比如样本量还不够大，可能无法发现更多的分子机制；日本元分析中存在潜在的群体结构问题；未考虑最新的 CSC 分类。但总体来说，这项研究为深入理解 CSC 的发病机制奠定了坚实基础，为后续的研究和治疗提供了重要方向，就像在黑暗中为研究 CSC 点亮了一盏明灯，指引着科研人员继续前行，去攻克这个影响人们视力健康的难题。