编辑推荐：
为探究系统性红斑狼疮（SLE）分子机制，研究人员分析相关数据，确定 8 个诊断生物标志物，构建高精准诊断模型，为治疗研究指明方向。
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，就像身体内部的一场 “混乱战争”。它的临床表现多种多样，严重影响患者的生活质量和身体健康。目前，SLE 的发病机制尚未完全明确，这使得开发有效的治疗策略变得困难重重。线粒体功能障碍和铁死亡在 SLE 的发病过程中起着重要作用，但它们之间的具体关联以及如何影响疾病的发展仍有待深入研究。为了揭开 SLE 的神秘面纱，福建医科大学胜利临床医学院等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对 SLE 患者的免疫细胞进行深入分析；还利用高维加权相关网络分析（hdWGNCA）、蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析和机器学习算法等生物信息学方法，挖掘潜在的生物标志物和治疗靶点；通过分子对接技术，探索可能的治疗药物。研究使用的样本队列来源于 NCBI 基因表达综合数据库（GEO）中的相关数据集。
在研究结果部分，首先是单细胞异质性分析。研究人员通过 scRNA-seq 技术，在 SLE 单细胞数据集中识别出 19 个细胞簇，并注释出 5 种主要细胞类型，包括 CD4 记忆 T 细胞、B 细胞、CD8 效应 T 细胞、树突状细胞和巨核细胞。这一结果就像是绘制了一幅 SLE 患者免疫细胞的 “地图”，让我们对疾病中的细胞组成有了更清晰的认识。
接着是表型相关基因评分分析。研究人员计算了线粒体相关基因（MRGs）和铁死亡相关基因（FRGs）的评分。结果发现，FRGs 在巨核细胞中得分最高，而 MRGs 在 B 细胞中得分最高。这表明不同细胞类型在 SLE 的发病机制中可能通过不同的基因途径发挥作用。
然后是对高 UCell 评分的新型亚型分析。在巨核细胞和 B 细胞簇中，研究人员分别鉴定出 4 种和 5 种亚型。通过功能富集分析，发现巨核细胞亚型的差异表达基因与细胞质翻译、细胞黏附调节等过程相关；B 细胞亚型的差异表达基因与抗原呈递、T 细胞激活调节等过程有关。这进一步揭示了不同细胞亚型在 SLE 发病机制中的独特功能。
伪时间分析则描绘了细胞的发育轨迹。对于巨核细胞，发现其从 FCGR3A 亚型逐渐发展为 S100A8、IL32 和 PF4 亚型；对于 B 细胞，从 TCL1A、CRIP1、KLRB1、ANXA1 亚型发展为 IGJ B 细胞。这为理解 SLE 中细胞的动态变化提供了重要线索。
细胞通讯分析揭示了不同亚型细胞之间的相互作用。在巨核细胞和 B 细胞亚型内部，都存在紧密的相互连接。例如，PF4 和 S100A8 巨核细胞中 APP_CD74 受体 - 配体相互作用增强，IGJ 和 CRIP1 B 细胞中 MIF_CD74 + CXCR4 相互作用显著。这些相互作用可能影响细胞的功能，进而参与 SLE 的发病过程。
SCENIC 分析评估了转录因子（TFs）在不同细胞亚型中的活性。结果显示，不同的 TFs 对不同的细胞亚型具有不同的调控作用。比如 FOSB_extended 对 S100A8 巨核细胞作用较强，对 PF4 巨核细胞作用较弱。这有助于深入了解基因调控网络在 SLE 发病中的作用。
hdWGCNA 分析确定了基因模块。在巨核细胞和 B 细胞中分别鉴定出 5 个和 7 个模块，并筛选出关键基因。通过 LASSO 回归和随机森林（RF）算法，最终确定了 8 个与 SLE 显著相关的诊断基因：ACTB、ACTG1、CAPZB、FLNA、MYL6、NDUFA1、NDUFB3 和 PRDX1。
基于这 8 个诊断基因，研究人员构建了诊断模型。该模型在训练集、验证集和测试集中都表现出了良好的预测性能，AUC 值分别达到 0.919、0.961 和 0.973。这为 SLE 的诊断提供了一种新的、准确的方法。
免疫浸润分析表明，SLE 患者和对照组的免疫细胞浸润存在显著差异。例如，T 细胞 CD4 记忆静止、NK 细胞静止、单核细胞和活化树突状细胞的浸润分数在两组间有明显不同。同时，诊断生物标志物与免疫细胞浸润之间也存在相关性。
通过 qPCR 验证，发现 PRDX1 在 SLE 患者中的相对表达显著高于对照组，而 ACTG1、CAPZB、FLNA、MYL6 和 NDUFA1 的相对表达则显著低于对照组。这在一定程度上验证了生物信息学分析的结果。
药物筛选和对接分析发现，阿霉素（Doxorubicin）与所有诊断生物标志物的相互作用亲和力最强。这表明阿霉素可能是治疗 SLE 的潜在药物，但具体机制还需要进一步实验验证。
在研究结论和讨论部分，研究成功鉴定出 8 个 SLE 诊断生物标志物，揭示了线粒体和铁死亡在 SLE 发病机制中的重要作用，并构建了高准确度的预测诊断模型。这为深入理解 SLE 的发病机制提供了新的视角，也为开发更有效的治疗策略提供了理论依据。然而，研究也存在一些局限性，如仅关注特定细胞类型、单细胞注释可能不准确、缺乏大样本前瞻性研究和功能验证等。未来的研究需要进一步解决这些问题，以推动 SLE 治疗的发展。总之，这项研究为 SLE 的研究和治疗开辟了新的道路，具有重要的科学意义和临床应用前景。
