软组织肉瘤免疫放疗新突破：单核细胞谱系浸润可预测疗效

　　

在肿瘤治疗的领域中，软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcomas，STS）是一类较为罕见却极具挑战性的恶性肿瘤。它起源于肌肉、脂肪、神经和血管等结缔组织，虽然在所有成人癌症中占比不到 1%，但其复杂的生物学特性和多样的组织学亚型，使得治疗困难重重。超过半数的 STS 患者在确诊时已处于晚期，多伴有转移或局部晚期疾病，预后普遍较差。

传统化疗对晚期 STS 疗效有限，患者总生存率（Overall Survival，OS）较低，客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）因组织学亚型不同差异显著。近年来，免疫疗法尤其是免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade，ICB）疗法的出现，为癌症治疗带来了新希望，但在未经筛选的 STS 患者群体中，ICB 的总体疗效却不尽人意。临床试验显示，其 ORR 低至 6%，中位无进展生存期（Median Progression-Free Survival，PFS）仅约 3 个月。即便在极罕见的 STS 亚型和特定肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）特征的患者中观察到持久反应，也凸显了在 STS 治疗中有效利用 ICB 的复杂性。

与此同时，放疗与免疫疗法联合应用成为改善临床结果的新途径。理论上，放疗可通过诱导肿瘤细胞死亡、促进肿瘤抗原释放增强抗原呈递，激活免疫通路，如 cGAS - STING 通路。然而，放疗也存在潜在的免疫抑制作用，像上调肿瘤细胞上的 PD - L1、招募免疫抑制细胞和导致辐射诱导的淋巴细胞减少（Radiation - Induced Lymphopenia，RIL）等，可能抵消免疫疗法的益处。因此，探索如何将放疗与免疫疗法有效结合，减少免疫抑制效应，最大化免疫激活潜力迫在眉睫。

基于此，来自法国古斯塔夫?鲁西癌症中心（Gustave Roussy）、西班牙纳瓦拉大学诊所（Clínica Universidad de Navarra）等机构的研究人员开展了一项非随机 2 期临床试验（SABR - PDL1 试验），旨在评估立体定向体放疗（Stereotactic Body Radiotherapy，SBRT）与抗 PD - L1 药物阿替利珠单抗（atezolizumab）联合治疗转移性预处理癌症（包括 STS）的耐受性、疗效和免疫相关性。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在样本采集方面，收集了 61 例 STS 患者的相关样本，包括血液和肿瘤组织。免疫组化分析（Immunohistochemistry analysis）：对患者进行肿瘤活检，获取福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，用于免疫组化检测，评估肿瘤浸润细胞密度和相关标志物表达。RNA 测序分析（RNA - seq analysis）：提取肿瘤组织的 RNA 进行测序，分析基因表达谱，通过多种算法反卷积估计肿瘤浸润细胞组成。血液分析：对患者不同治疗阶段的血液进行细胞计数，计算单核细胞 / 淋巴细胞比值（MonoLR）和中性粒细胞 / 淋巴细胞比值（NLR）等指标。

研究结果如下：

1. 患者治疗情况、安全性和疗效：61 例患者中，52% 为男性，中位年龄 54 岁，最常见组织学类型为平滑肌肉瘤（28%）。98% 的患者接受了阿替利珠单抗治疗，90% 接受了 SBRT。治疗耐受性良好，未观察到严重不良反应。经过 45.1 个月的中位随访，1 年 PFS 率为 8.3%，中位 PFS 和 OS 分别为 2.5 个月和 8.6 个月。最佳总体反应包括部分缓解（5%）和疾病稳定（60%），但试验未达到主要终点。

2. SBRT 后肿瘤浸润变化与疾病进展关系：根据治疗反应将患者分为 “进展” 和 “稳定 + 精英” 两组。对肿瘤活检样本分析发现，进展患者肿瘤中 CD68⁺/CD163⁺肿瘤相关巨噬细胞（Tumor - Associated Macrophages，TAM）浸润趋势增加，SBRT 后 CD68⁺/CD163⁺ TAM 密度显著升高。

3. 非应答者肿瘤中抑制性细胞浸润分析：RNA - seq 分析显示，进展患者与临床获益患者相比，多种与免疫调节相关基因表达失调，趋化因子如 CCL4、CXCL8 等在无应答患者活检中显著上调。反卷积算法分析表明，无应答肿瘤中巨噬细胞浸润更密集，包括 IL4I1 巨噬细胞、HES1 巨噬细胞等抑制性细胞亚型增多。

4. 血液指标与肿瘤免疫特征关联：进展患者外周血淋巴细胞计数较低，MonoLR 在血液和肿瘤中均显著高于稳定或应答患者，且两者存在相关性。高基线 MonoLR 与较差的 PFS 和 OS 相关，可作为预测生存结局的生物标志物。

5. SBRT 对肿瘤和血液的影响：SBRT 导致肿瘤中部分基因表达改变，影响免疫调节相关基因。在进展患者中，SBRT 使外周血淋巴细胞值显著下降，MonoLR 显著升高。

6. 平滑肌肉瘤亚组分析：虽然 STS 亚型对 PFS 无显著影响，但平滑肌肉瘤患者免疫浸润较低，治疗期间血液 MonoLR 显著低于其他亚型，但 SBRT 对其 MonoLR 影响不显著。

研究结论和讨论部分指出，尽管试验未达到主要终点，但免疫放疗可使部分晚期预处理 STS 患者实现持久疾病控制。肿瘤中特定免疫抑制性 TAM 浸润可能损害治疗效果，基线血液 MonoLR 可作为预测免疫放疗反应和生存的可靠非侵入性生物标志物。该研究增加了对 TME 的理解，为晚期 STS 患者实现更个性化的药物 - 放疗联合治疗提供了依据，有助于推动 STS 治疗策略的发展，也为其他可能从类似方法中获益的癌症治疗提供了参考。不过，该研究存在一定局限性，如样本量较小、受 STS 亚型多样性影响等，后续还需更多研究进一步探索免疫放疗的最佳方案。