靶向 NOLC1-B4GALT1轴：克服紫杉醇耐药性子宫内膜癌治疗难题的新突破

为攻克紫杉醇耐药患者治疗难题，研究发现 SPOP 调控 NOLC1-B4GALT1轴，联合用药可提高疗效。

　　对紫杉醇耐药患者的有效治疗仍是一大挑战。研究人员发现，核仁与卷曲体磷蛋白 1（NOLC₁）在紫杉醇耐药的子宫内膜癌（ECa）细胞以及 ECa 患者的病理组织中高表达，这种高表达能够促进 ECa 细胞的发生和发展。从机制上来说，研究证实 E3 泛素连接酶底物结合衔接蛋白 SPOP 可介导 NOLC₁的泛素化和降解，以此维持正常的蛋白质水平。然而，与 ECa 相关的 SPOP 突变体却会破坏其与 NOLC₁的结合和泛素化过程，致使 NOLC₁积累，最终推动 ECa 细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，研究还表明 NOLC₁可作为转录因子激活 B4GALT₁的转录表达，最终引发异常的糖基化代谢。而且，在体外和体内实验中，敲低 B4GALT₁能够部分抵消 NOLC₁过表达所带来的促癌效应。基于这些研究发现，O - 糖基化抑制剂联合紫杉醇能够有效提升紫杉醇耐药细胞的敏感性。总之，研究发现 SPOP 可对 ECa 中的 NOLC₁-B4GALT₁信号轴进行负向调控，而与 ECa 相关的 SPOP 突变体会导致该信号轴异常激活，进而引发糖基化代谢紊乱。此外，紫杉醇联合 B4GALT₁基因敲低（B4GALT₁-KD）或糖基化抑制剂，能够显著抑制紫杉醇耐药的子宫内膜癌细胞的生长。