揭示 (H2R,6R)- 羟基去甲氯胺酮（HNK）抗抑郁相关突触作用机制

为探究 HNK 快速与持续抗抑郁作用机制，研究发现其快速增强突触效能，或为抗抑郁策略。

　　具有药理活性的 (R,S)- 氯胺酮（ketamine）代谢物 (2_R,6_R)- 羟基去甲氯胺酮（HNK）在临床前研究中保留了氯胺酮的抗抑郁特性，且无副作用。尽管已有假设解释氯胺酮及其代谢物引发抗抑郁相关效应的方式，但药物消除后持续的治疗作用是如何产生的仍不明确。为区分 HNK 快速和持续作用涉及的生理机制，研究人员利用细胞外电生理学结合药理学方法，开发了一种体外海马切片孵育模型。该模型展现出药理学保真度，一方面能体现 HNK 在浴槽给药时，对从小鼠采集的海马切片，在 Schaffer 侧支 - CA1（SC-CA1）突触诱导的快速突触增强作用；另一方面，能体现体内给药数小时后，HNK 维持的超可塑性（启动）活性，这种活性可增强 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）激活依赖性的长时程增强（LTP）。利用该模型，研究人员揭示了 HNK 在时间上敏感的抗抑郁相关突触作用的新机制，发现 HNK 诱导突触增强并不需要 NMDAR 的活性，但维持突触启动需要 NMDAR 的活性。HNK 需要蛋白激酶 A（PKA）的活性来快速增强 SC-CA1 的神经传递，促进能持续促进 LTP 形成的突触启动。HNK 的快速作用可被腺苷酸环化酶 1（AC1）抑制剂阻断，但 AC5 抑制剂却无法阻断。研究人员得出结论，HNK 能快速增强 SC-CA1 的突触效能，进而刺激持续有利于可塑性的启动机制。针对这种启动机制可能是一种有效的抗抑郁策略，且该孵育模型有助于揭示新的药物靶点。