Drug–Fc 共轭物 CD388：对抗流感病毒的新希望

为解决流感治疗与预防难题，研究人员研发 CD388，发现其对流感病毒有广泛保护作用，意义重大。

　　流感，这个熟悉又可怕的 “杀手”，每年都会在全球范围内掀起一阵 “健康风暴”。它不仅能让健康人陷入发热、咳嗽、乏力的痛苦之中，还会对老年人、儿童以及免疫力低下人群的生命健康构成严重威胁。传统的流感疫苗和抗病毒药物在应对流感病毒时，总是显得力不从心。疫苗需要每年更新，而且在一些高风险人群中的免疫效果并不理想；现有的抗病毒药物，如扎那米韦（ZAN）、奥司他韦（OST）等，也存在诸多问题，比如扎那米韦口服吸收差、奥司他韦易产生耐药性。因此，开发一种高效、广谱且持久的抗流感药物迫在眉睫。

在这样的背景下，来自美国 Cidara Therapeutics 的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们致力于研发一种新型的抗流感药物，最终成功设计并对 CD388—— 一种首创的抗病毒药物 - Fc 共轭物（DFC）进行了临床前表征。相关研究成果发表在《Nature Microbiology》杂志上。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用 BALB/c 小鼠和食蟹猴进行体内实验，评估 CD388 的疗效、药代动力学特征等。体外实验则包括利用多种细胞系，如 Madin - Darby 犬肾细胞（MDCK）等进行细胞病变效应（CPE）测定、微中和实验等，以检测 CD388 对不同流感病毒的抑制活性。同时，通过对病毒 RNA 进行测序，分析病毒在药物作用下的基因突变情况。

下面来详细看看研究结果：

1. CD388 的体外通用活性：在神经氨酸酶（NA）抑制实验中，CD388 对所有测试的甲型和乙型流感病毒株都表现出强大的活性。在细胞病变效应实验中，其对甲型 H1N1、H3N2 亚型以及乙型流感病毒的半数最大有效浓度（EC₅₀）中位数分别为 0.80nM、1.27nM 和 1.72nM，显著低于奥司他韦和扎那米韦。在针对高致病性禽流感病毒 A/H5N1 和 A/H7N9 的实验中，CD388 同样展现出良好的活性，且细胞毒性低，选择性指数高。
2. CD388 在小鼠治疗模型中的疗效：在致死性小鼠感染模型中，CD388 展现出显著的治疗效果。以感染甲型 H1N1 流感病毒的小鼠为例，在感染后 2 小时肌肉注射 0.3mg/kg 的 CD388，可完全保护小鼠免受致死性攻击，且仅出现有限的短暂体重下降。同时，CD388 能剂量依赖性地降低肺组织中的病毒载量，减少肺促炎细胞因子 IL - 6 和 MCP - 1 的水平。相比之下，奥司他韦在人等效剂量下无法提供有效保护，即使在高剂量下也存在诸多不足。此外，CD388 对多种甲型和乙型流感病毒株都有很好的治疗效果，在免疫缺陷小鼠模型中也能发挥保护作用。
3. CD388 在预防模型中的长效保护作用：药代动力学分析显示，CD388 在小鼠和食蟹猴体内的半衰期分别为 106 小时和 364 小时。在小鼠预防实验中，感染前 7 天给予 CD388，血清浓度达到约 1μg/ml 时，可完全保护小鼠免受多种流感病毒的感染。这表明 CD388 具有作为长效预防药物的潜力。
4. CD388 对 NAI 耐药变异株的活性：CD388 对耐小分子神经氨酸酶抑制剂的病毒仍具有强大的体外活性。在针对奥司他韦耐药的 H275Y NA 变异株和扎那米韦耐药的 NA H134N 变异株的实验中，CD388 能保持较低的最小保护剂量，而奥司他韦和扎那米韦的效力则大幅下降。
5. CD388 产生耐药菌株的低可能性：通过体外连续传代实验，研究人员发现，经过 10 轮传代后，所有病毒株对 CD388 的敏感性变化极小。基因分析仅鉴定出少数氨基酸替换，且这些替换在临床分离株中频率极低。同时，CD388 对这些变异株的活性损失较小，表明其产生耐药菌株的可能性较低。

研究结论和讨论部分指出，CD388 结合了扎那米韦的高效性和长效单克隆抗体疗法的持续作用时间，对甲型和乙型流感病毒均具有广泛的覆盖范围，包括临床上观察到的耐神经氨酸酶抑制剂的流感变异株，且在连续传代研究中显示出低耐药潜力。虽然未对其潜在免疫原性进行临床前评估，但已在临床中进行评估。综合来看，CD388 作为一种通用的长效治疗药物，在健康人和高风险人群中预防和治疗季节性及大流行性流感方面具有巨大的潜力，有望为流感防治带来新的突破。