三代靶向药奥希替尼辅助治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌：分子残留病灶监测新突破

为探究肿瘤知情的循环肿瘤 DNA（ctDNA）分子残留病灶（MRD）能否预测复发，研究人员对 ADAURA 试验患者分析，发现 MRD 可提前预测，且多数事件在停药后发生，有望指导临床治疗。

　　

在肺癌的治疗领域，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型之一，其中表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌患者数量不容小觑。以往的研究已经证实，奥希替尼（Osimertinib）作为第三代 EGFR - 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR - TKI），对切除后的 EGFR 突变的 IB - IIIA 期非小细胞肺癌患者具有显著的辅助治疗效果，能够有效提高患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。然而，随着研究的深入，人们发现，在奥希替尼辅助治疗 3 年后，部分患者的 DFS 事件发生率呈上升趋势，这意味着可能有些患者需要更长时间的治疗来进一步改善预后，但究竟哪些患者能从中受益，却一直是个未解之谜。

传统的监测手段主要依赖于系列影像学检查，这种方法只能检测到宏观的疾病，而且容易受到治疗后正常组织变化的干扰，最佳的扫描频率也难以确定。在这样的背景下，循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测技术应运而生。ctDNA 可以在液体活检（如血浆）中被检测到，为评估肿瘤负荷和基因组改变提供了一种微创的诊断工具。分子残留病灶（MRD），即治疗后检测到的 ctDNA，有可能成为预测疾病早期复发的生物标志物，对指导治疗和判断预后具有重要意义。

为了深入探究肿瘤知情的、基于 ctDNA 的 MRD 能否预测疾病复发，来自耶鲁大学医学院、彼得?麦卡勒姆癌症中心等多个研究机构的研究人员，对 ADAURA 试验中的 220 名患者（奥希替尼组 112 名，安慰剂组 108 名）进行了一项探索性事后分析。该研究成果发表在《Nature Medicine》上，为 EGFR 突变的非小细胞肺癌治疗提供了新的思路和方向。

研究人员在开展研究时，运用了多个关键技术方法。首先是基于患者肿瘤福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本设计肿瘤特异性 RaDaR 面板，以此来检测患者血浆样本中的 ctDNA，判断 MRD 状态。其次，对 FFPE 肿瘤 DNA 样本进行全外显子测序（WES），分析基线肿瘤的基因组改变情况。此外，还运用了统计分析方法，如使用 log - rank 检验分析 DFS，用 Kaplan - Meier 法计算 DFS 和 MRD 无事件率等。研究样本来自 ADAURA 试验，该试验在全球多个国家和地区开展，为研究提供了丰富的数据资源。

下面来详细看看研究结果：

1. 患者特征：研究人员对 ADAURA 试验中的患者进行筛选，最终确定了 220 名患者纳入 MRD 分析集。这些患者在基线特征、疾病特征和结局方面与总体 ADAURA 人群大致相似，但也存在一些差异。比如，MRD 分析集中 IB 期 NSCLC 患者较少，亚洲患者比例较低。

2. MRD 状态及清除情况：在随机分组时，总体有 8%（18/220）的患者检测到 MRD，其中奥希替尼组为 4%（5/112），安慰剂组为 12%（13/108）。MRD 的检测与疾病分期有关，II 期患者中有 39%（7/18）、IIIA 期患者中有 61%（11/18）检测到 MRD，而 IB 期患者未检测到。在奥希替尼组中，随机分组时检测到 MRD 的 5 名患者中，有 4 名 MRD 清除，且其中 3 名在停止奥希替尼治疗后的辅助期内 MRD 仍未检测到；而安慰剂组中，随机分组时检测到 MRD 的 13 名患者在治疗或随访期间均未出现 MRD 清除。

3. 血浆样本的纵向 MRD 分析：在整个分析期间，31%（68/220）的患者检测到 MRD 事件。奥希替尼组中，87%（97/112）的患者在研究期间 MRD 阴性，而安慰剂组这一比例为 51%（55/108）。在随机分组时 MRD 未检测到的患者中，奥希替尼组有 91%（97/107）在治疗和随访期间维持 MRD 阴性状态，安慰剂组则为 58%（55/95）。并且，奥希替尼组中发生 MRD 事件的 15 名患者，多数事件（67%，10/15）发生在停止或完成治疗后。

4. 基于 ctDNA 的肿瘤知情 MRD 对 DFS 事件的预测：研究发现，使用 RaDaR 检测 MRD 与 DFS 事件的阳性百分比一致性（PPA，临床敏感性）为 65%（95% CI，55 - 74），阴性百分比一致性（NPA，临床特异性）为 95%（95% CI，91 - 99）。在发生 DFS 事件的患者中，MRD 检测阳性的患者与阴性的患者相比，IIIA 期疾病患者更多，接受安慰剂治疗的患者更多，局部和 / 或区域复发或仅中枢神经系统（CNS）复发的患者更少。通过对 62 名患者的分析，发现 MRD 先于 DFS 事件发生，中位时间为 4.7（95% CI，2.2 - 5.6）个月。

5. 奥希替尼对 MRD 和临床疾病复发的影响：在治疗 36 个月时，奥希替尼组的 DFS 和 MRD 无事件率为 86%（95% CI，78 - 92），安慰剂组为 36%（95% CI，27 - 45），总体风险比（HR）为 0.23（95% CI，0.15 - 0.36）。奥希替尼组中，25%（28/112）的患者在随机分组后检测到 DFS 或 MRD 事件，且多数（68%，19/28）发生在治疗停止或完成后，其中 58%（11/19）发生在停止治疗后的 12 个月内。在奥希替尼治疗停止或完成后进行分析，12 个月和 24 个月时的 DFS 和 MRD 无事件率分别为 80%（95% CI，71 - 87）和 66%（95% CI，53 - 77）。

6. 基线基因组分析：对基线肿瘤样本的 WES 数据重新分析发现，除 EGFR 突变外，TP53 突变最为常见，在 MRD 分析集中占 45%。TP53 突变与更晚期的疾病阶段、术后辅助化疗的接受情况以及随机分组时 MRD 的检测情况相关。多变量分析显示，无论 TP53 状态如何，奥希替尼辅助治疗均有明显益处，但 TP53 突变患者发生 DFS 或 MRD 事件的风险更高。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，检测 MRD 为识别 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者治愈性治疗后疾病复发风险提供了一种敏感的工具。如果在临床实践中得到验证，系统地使用 MRD 监测有望实现辅助治疗后患者管理的个性化，通过识别高风险患者，为他们提供重新开始或强化治疗的机会，从而改善患者的预后。同时，对于低风险患者，也可以避免过度治疗及其带来的药物毒性。在本研究中，大多数患者在辅助奥希替尼治疗和治疗后随访期间维持 DFS 和 MRD 无事件状态，且多数 DFS 或 MRD 事件发生在奥希替尼治疗停止或完成后，这表明奥希替尼可能在部分患者中减少或根除疾病的微转移成分，带来长期益处。然而，目前 MRD 分析仍存在一些局限性，如样本量有限、检测技术的临床敏感性有待提高等。未来还需要进一步的研究来确定 MRD 分析在辅助治疗中的最佳应用方式，包括确定最佳治疗持续时间、MRD 采样的最佳频率以及如何根据 MRD 检测结果进行临床干预等。但总体而言，这项研究为 EGFR 突变的非小细胞肺癌治疗开辟了新的方向，具有重要的临床意义，为后续的研究和临床实践提供了宝贵的参考依据。