肠道微生物胆汁酸代谢物与多发性硬化症的关联及免疫调节作用

该研究发现多发性硬化症（MS）患者肠道中释放胆汁酸代谢物的细菌减少，补充相关代谢物可缓解病情。

　　

肠道微生物群在多发性硬化症研究中的新进展

在生命科学和健康医学领域，多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）作为一种慢性炎症性中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）疾病，一直是研究的重点。它由自身免疫介导，会破坏髓鞘，进而导致神经功能丧失和进行性残疾。近年来，肠道微生物群与 MS 之间的联系逐渐受到关注，成为该领域的研究热点。

肠道微生物群与 MS 的关联初现

大量研究表明，肠道微生物群在 MS 的发病机制中扮演着重要角色。MS 患者的肠道微生物群存在明显改变，并且这种改变与免疫失调以及疾病活动密切相关。比如，肠道微生物群的变化会致使效应 Th17 细胞比例增加，这暗示着肠道微生物群可能通过某种机制影响着 MS 的发展。不过，其具体的作用机制在很长一段时间内都不为人知。

胆汁酸代谢物的免疫调节功能崭露头角

在肠道微生物群产生的众多代谢物中，次级胆汁酸代谢物（Secondary Bile Acid Metabolites，BAMs），尤其是脱氧胆酸（Deoxycholic Acid，DCA）和石胆酸（Lithocholic Acid，LCA），具有重要的免疫调节功能。这些代谢物由肠道微生物通过对初级胆汁酸的转化而产生。它们能够促进 FOXP3⁺调节性 T（Treg）细胞的分化，同时抑制 Th17 细胞的产生，在免疫平衡的维持中发挥着关键作用。

MS 患者肠道微生物群和胆汁酸代谢物的异常

研究人员对 MS 患者和健康对照者（Healthy Controls，HCs）的肠道微生物群展开了深入研究。通过鸟枪宏基因组测序、代谢组学分析以及免疫分析等多种手段，发现 MS 患者肠道中释放 BAMs 相关酶的细菌总体频率显著降低。像双歧杆菌属的一些菌种，如长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、假链状双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum），以及极小克里斯滕森菌（Christensenella minuta）等，在 MS 患者肠道中的相对丰度明显减少。这些细菌在肠道和肠外组织中都具有免疫调节和抗炎的功能。

与此同时，MS 患者肠道中 DCA 的浓度也显著下降。不过，初级胆汁酸的浓度并没有明显变化，这表明肝细胞释放初级胆汁酸的能力在 MS 患者中是正常的。进一步研究发现，参与 7-α- 脱羟基化（这是产生 DCA 的关键反应）的细菌，如解木聚糖梭菌（Clostridium hylemoneae）、假链状双歧杆菌、索氏拟杆菌（Paeniclostridium sordellii）等，在 MS 患者的粪便样本中也明显减少。

胆汁酸代谢物与免疫失调的关系

肠道中 DCA 浓度的降低与 MS 患者的免疫失调存在紧密联系。研究发现，MS 患者外周血中循环效应 Th17 细胞的比例明显增加，而与肠道稳态和组织再生相关的黏膜相关恒定 T（Mucosa-Associated Invariant T，MAIT）细胞比例则有所下降。其他 T 细胞亚群，如 Th1、Th2、γδ T 细胞和 FOXP3⁺ Treg 细胞的比例在 MS 患者外周血中没有明显变化。

体外实验表明，RRMS 患者的粪便滤液能够促进人幼稚 T 细胞向 Th17 细胞表型分化，而添加外源性 DCA 可以抑制这一过程。这一结果进一步证实了肠道微生物群和代谢物在调节 Th17 细胞分化中的重要作用，也暗示了 DCA 浓度的降低可能是导致 MS 患者免疫失调的重要因素之一。

胆汁酸代谢物对 CNS 自身免疫的影响

为了验证 BAMs 在 CNS 自身免疫中的调节作用，研究人员在实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE）小鼠模型中进行了一系列实验。EAE 是 MS 的临床前模型，通过给小鼠接种髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein，MOG）_{35 - 55}肽可以诱导 EAE 发病。

研究人员给 EAE 小鼠口服 DCA 和 LCA 的乳液，结果发现，与未治疗的小鼠相比，接受 BAM 治疗的小鼠 EAE 症状明显减轻，临床评分显著降低，疾病发生率也大幅下降。组织病理学分析显示，BAM 治疗组小鼠的 CNS 中淋巴细胞浸润减少，脱髓鞘和轴突损伤也明显减轻。这表明增加肠道中免疫调节 BAMs 的水平可以有效预防 CNS 自身免疫。

进一步研究发现，DCA/LCA 的免疫调节作用主要通过促进肠道中 FOXP3⁺ Treg 细胞的分化和增加其数量来实现，同时还能减少效应 Th17 和 Th1 细胞的数量。此外，BAMs 还可以调节肠道黏膜的炎症细胞因子谱，降低促炎细胞因子的表达，从而减轻肠道炎症，促进肠道免疫耐受。

在 EAE 小鼠的外周淋巴结和 CNS 中，BAM 治疗同样能够调节 T 细胞的功能。在引流淋巴结（Drainging Lymph Nodes，DLNs）中，BAM 治疗增加了 FOXP3⁺ Treg 细胞的比例，减少了效应 Th17 细胞的数量。在 CNS 中，虽然 FOXP3⁺ Treg 细胞的比例没有明显增加，但效应 Th17 和 Th1 细胞，尤其是 GM - CSF⁺Th1 和 GM - CSF⁺Th17 细胞的数量显著减少。这些结果表明，BAMs 可以抑制 MOG 特异性效应 T 细胞的分化，减少具有致病作用的 T 细胞进入 CNS，从而减轻 CNS 的自身免疫反应。

研究的意义与展望

这项研究揭示了 MS 患者肠道微生物群和胆汁酸代谢物之间的紧密联系，以及它们在免疫调节和 CNS 自身免疫中的重要作用。研究结果为 MS 的发病机制提供了新的见解，表明肠道微生物群调节的胆汁酸网络缺陷可能是 RRMS 发病的重要因素之一。

从治疗角度来看，BA 代谢和共生 BAM 产生细菌有望成为新的治疗靶点。未来的研究可以探索通过营养干预或给予产生 BAM 的细菌群落来恢复肠道中免疫调节 BAMs 的正常水平，从而促进免疫耐受，减少 MS 患者的疾病复发。此外，BAMs 的保护作用可能不仅局限于 MS，还可能扩展到其他肠道免疫失调相关的自身免疫性疾病，如炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）、1 型糖尿病和类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）等。这为这些疾病的治疗提供了新的思路和潜在的治疗方向。

然而，该研究也存在一些局限性。例如，MS 患者和 HCs 的队列数量有限，且仅来自单一地理区域，这可能会影响研究结果的普遍性。此外，虽然研究发现了 BAM 产生细菌和肠道 DCA 浓度的变化，但还需要进一步通过转录组学数据来确认。对于 BAM 介导的 CNS 自身免疫调节机制，也需要更多的实验来深入阐明。尽管如此，这项研究仍然为肠道微生物群与自身免疫性疾病的关系研究开辟了新的道路，为未来的研究和治疗提供了重要的参考。