综述：早期生活应激的神经生物学演变

早期生活应激（ELS）影响大脑发育，本文探讨其机制、研究进展及未来方向。

　　

早期生活应激的研究背景与意义

早期生活应激（Early-life Stress，ELS）通常指童年时期发生的潜在创伤性事件，也被称为不良童年经历（Adverse Childhood Experiences，ACEs）。这一现象在全球范围内普遍存在，美国超过 60% 的成年人报告在童年时期至少经历过一种类型的 ELS，近六分之一的成年人经历过四种以上不同类型的 ELS。ELS 与多种不良健康后果相关，涵盖焦虑、抑郁、认知问题、肥胖以及心血管疾病等。2019 年，ELS 造成的年度经济负担估计为 7480 亿美元，2023 年，受 COVID-19 大流行影响，这一数字更是飙升至 14 万亿美元。ELS 对全球儿童的影响广泛，是成年后认知和心理健康问题的重要风险因素，因此，深入了解其本质和作用机制对预防和缓解相关问题至关重要。

早期生活应激的定义与特点

影响的累积性

Felitti 等人的大规模研究表明，不良童年经历对一生的身心健康具有累积效应。接触到越多的不良经历，如忽视、虐待、家庭暴力或吸毒等，对健康结果的影响就越大。这一发现与 Bruce McEwen 提出的 “稳态负荷”（Allostatic load）概念相符，即慢性或反复性压力导致的生理失调会逐渐破坏相互关联的大脑和身体系统。随着压力事件数量的增加，身体从给定压力中恢复的能力逐渐减弱。后续研究进一步证实了 ACE 评分与身心健康结果之间的关系，使得 ACE 评分被广泛应用于研究，并在一些地区成为儿童初级保健诊所的强制筛查项目。然而，ACE 评分在个体层面预测身心健康问题的能力存在局限性，这是因为它未考虑遗传与 ELS 的相互作用、家庭和社会的缓解因素，且对所有 ACEs 同等对待，也不清楚是否涵盖了所有重要类型的 ELS。

复杂性

早期生活应激并非单一实体，其维度、粒度和细微差别复杂多样。不同类型的应激可能导致不同的结果，例如威胁和剥夺可能是关键维度，它们组合的严重程度可能决定心理健康结果。有研究发现，暴露于高度威胁环境的儿童可能更倾向于关注威胁性或负面图片，而经历剥夺的儿童在识别情绪方面可能表现较差。虽然一些研究支持这种维度方法的预测，但也有研究发现早期生活应激对心理健康结果的影响具有更复杂的维度结构。此外，不同研究者对于身体和情感早期生活应激的相对重要性也得出了不同结论。例如，罗马尼亚孤儿研究表明，在身体状况良好但情感被严重忽视的情况下，儿童会出现严重的情感和认知缺陷；而极端贫困和饥饿即使在情感支持良好的家庭中也会影响孩子的发展。

新认识的类型 —— 不可预测的早期生活经历

过去十年，一种新的 ACE 概念逐渐形成，即来自父母 / 照顾者和环境的不可预测的感官信号。临床前研究和计算模型支持了感官输入不可预测性的重要性。对婴儿的研究表明，不可预测的环境信号，如通过熵或问卷调查测量的结果，会显著导致儿童和青少年的不良神经发育结果，以及成人的快感缺失和创伤后应激障碍（Posttraumatic Stress Disorder，PTSD）。即使考虑到已确定的 ACEs 的预测能力，不可预测的经历作为早期生活应激源对心理健康结果的影响仍然存在。正在进行的一项针对 30,000 名儿童的人口研究表明，不可预测的早期生活经历是一个独立且重要的风险因素，即使在没有其他显著 ACEs 的情况下，也会使抑郁的概率增加 12 倍。这一发现具有重要意义，因为童年经历的不可预测性可以通过行为干预来改善，有望减轻早期生活应激的负担。

社会和人为因素导致的维度演变

早期生活应激的负担及其对身心健康的累积影响在不同人群中分布不均。随着全球社会经济差距的扩大，低收入社会经济社区和少数族裔群体暴露于 ELS 的风险增加。此外，新的早期生活应激类型不断出现，如空气和水污染、气候极端变化等，尽管它们被认为是早期生活应激源，但其对终身健康的影响仍有待确定。

早期生活应激研究的挑战

在基于人类的早期生活应激研究中，存在诸多挑战。除了应激类型多样及其相互作用外，应激在发育轨迹中的程度、持续时间和时机也会对结果产生重大影响。在人类研究中，区分遗传和环境因素、阐明基因 / 环境相互作用对观察结果的贡献是重大挑战，客观和主观（感知）早期生活应激的相对重要性也难以确定。以母亲抑郁为例，母亲抑郁被认为是一种早期生活应激源，会增加孩子不良健康结果的风险，但孩子也从母亲那里继承了 50% 的基因，这可能增加其患抑郁症的风险。尽管全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWASs）和对候选基因及其信号通路的研究在一定程度上加深了对基因 - 环境相互作用的理解，但早期生活应激后大多数不良认知和心理健康结果的机制仍未得到充分解释，这为实验动物的对照机制研究提供了强大动力。

早期生活应激的实验动物模型

近一个世纪以来，啮齿动物和灵长类动物的实验模型被用于模拟人类早期生活应激，旨在直接证明早期生活应激在成年健康结果中的因果作用，并了解其涉及的神经生物学机制。由于人类研究难以直接推断因果关系，且识别早期生活应激导致精神病理学的分子机制也面临困难，动物模型的重要性不言而喻。动物实验能够分离神经递质 / 神经调节剂机制，识别应激敏感的大脑连接和回路，揭示表观基因组和转录组变化，并在受控实验中分离强大的遗传和环境因素。

从 20 世纪 50 年代开始，早期生活应激模型主要关注父母 / 照顾者构成的早期环境在产生应激和影响长期结果中的作用。早期的一种方法是母婴分离，在幼崽出生后的前 1 - 2 周，每天将幼崽与母亲分离 15 分钟至 3 - 6 小时。这种方法会产生间歇性和可预测的每日压力，分离期间幼崽血浆皮质酮会短暂升高。分离时间的长短至关重要，短时间（15 分钟）的重复分离通常会改善幼崽的结果，这归因于母亲返回笼子后会给予更多的照顾；而长时间（通常每天 3 - 4 小时）的分离则会产生相反的效果，降低认知功能并影响奖励行为。

近年来开发的早期生活应激模型模拟贫困或慢性资源稀缺，如限制母鼠的筑巢和垫料材料，这种有限垫料和筑巢（Limited Bedding and Nesting，LBN）范式会使母鼠和幼鼠产生慢性应激，表现为血浆皮质酮持续升高，甚至幼鼠肾上腺肥大。处于应激状态的母鼠会表现出不可预测和碎片化的母性行为，尽管幼鼠接受的照顾总量与对照组相似，但照顾模式被打乱，这会导致成年后代出现明显的性别特异性记忆和奖励行为缺陷。

在所有早期生活应激模型中，应激经历的发育时机对长期行为和神经结果至关重要。不同的模型在认知功能和动机行为方面既有重叠又有不同的结果，这种多样性反映了早期生活应激的多种相互作用因素，也体现了该研究主题的复杂性，是研究的重要资产。

早期生活应激产生终身影响的机制和介质

人类研究和实验动物中的结果

早期生活应激与精神疾病风险之间存在密切关联，有早期生活应激史的青少年和成年人患抑郁症和 PTSD 的风险增加，且这些疾病的特征是动机行为失调，可能反映了早期应激对相关脑细胞和回路的改变。然而，具体涉及哪些脑细胞、投射和回路，以及早期生活应激破坏其成熟的机制仍不清楚。早期生活应激与认知结果之间也存在类似的强关联，但潜在机制同样不明确。

短暂早期生活应激转化为持久表型的机制

在一些人类研究中，如对机构收养或移民儿童的研究，可以估计应激时期的时间和持续时间并测量行为结果。动物研究也通过在特定早期生活阶段施加应激来观察成年后的行为表型。这些研究表明，敏感发育时期的短暂应激会导致成年后持续的异常行为。这种转化机制可以从分子 / 细胞水平和回路水平进行解释。在分子 / 细胞水平，表观基因组和转录组机制通过改变成年神经元的基因表达谱来实现；在回路水平，早期生活应激发生在大脑回路成熟和完善的敏感时期，可能会影响活动依赖的突触修剪和稳定过程，导致回路失调，进而产生异常行为。

分子和细胞可塑性的表观基因组和转录组机制

21 世纪初提出早期生活经历可能通过改变神经元基因表达的转录机制来持久影响大脑功能，此后这一观点得到了广泛研究。许多研究发现，暴露于早期生活应激的成年人类和实验动物的特定脑区中，神经元（和小胶质细胞）基因表达发生大规模变化，并且表观遗传过程的种类也在不断增加，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、微小 RNA、长链非编码 RNA、主调节转录因子功能改变等，这些机制会改变染色质的三维结构，影响基因表达程序。早期生活应激可能导致特定脑区和细胞类型中基因表达景观的持久改变，或者使染色质对后续经历产生不同反应，从而引发精神病理学变化。例如，早期生活应激会使腹侧被盖区基因表达程序发生转录启动，转录因子 OTX2 在其中发挥重要作用。此外，性别、早期生活应激的时间、持续时间和性质、细胞类型以及遗传异质性等因素都会进一步增加表观遗传机制的复杂性。

早期生活应激对脑回路成熟的影响 —— 突触、神经元和神经胶质的可塑性

早期生活应激可被视为大脑网络渐进成熟的干扰因素。在早产儿和新生啮齿动物中，一些大脑回路中存在自发、缓慢、大规模的协调神经元活动，这对网络成熟至关重要。例如，视觉系统中视网膜波驱动初始视觉回路发育，但需要感官输入（光 / 视觉）才能实现完全成熟；听觉回路中，环境信号和外周神经元活动塑造听觉皮层的成熟，在关键时期暴露于白噪声或重复纯音会干扰听觉皮层的发育。在海马体中，早期发育的神经元活动主要表现为尖锐波，这些网络振荡被认为是网络成熟状态的标志，并且对突触强度的长期变化和突触连接的稳定至关重要。早期生活应激会使这些早期神经元振荡对特定回路的感官输入敏感，缺乏或异常的感官信号，如在忽视或混乱、虐待环境中，可能会干扰或破坏组织网络活动，导致异常的回路成熟和持久的行为功能障碍。从机制上讲，早期生活应激可能通过多种方式破坏神经元树突、轴突投射和突触的生长与分化，例如通过异常的小胶质细胞驱动的突触修剪。小胶质细胞在新生儿大脑中丰富且功能活跃，参与突触修剪，早期生活应激会影响小胶质细胞的结构、对神经元的监视和突触吞噬，还可能影响神经元周围网络的可塑性，进而影响成年行为。

早期生活应激对成人大脑功能影响的特定介质

虽然有众多基因和其产物受到早期生活应激的影响，但一些分子在早期生活应激的后果中发挥着尤为重要的作用。例如皮质类固醇及其受体、伴侣蛋白和下游调节基因，几十年来一直是应激研究的焦点。除了糖皮质激素几乎无处不在的作用外，神经肽在细胞、区域或回路水平发挥精确的局部作用。其中，促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin-Releasing Hormone，CRH）从下丘脑释放，在应对压力时发挥重要作用，其信号通路与应激相关障碍有关。近年来发现，下丘脑外合成和释放的 CRH 也具有重要功能，CRH mRNA 在海马体、杏仁核、伏隔核和许多皮质区域都有丰富表达。早期生活应激后，CRH 在多个脑区的表达增加，新的研究方法揭示了其在早期生活应激后的新作用和机制，例如一种新的共表达 CRH 和 GABA 的投射通路会影响奖励行为，CRH + 细胞还会影响邻近小胶质细胞及其突触修剪功能。然而，关于执行早期生活应激对成年动机行为影响的分子和信号级联，仍有许多未知之处，单细胞方法、肽传感器、空间转录组学和连接组学等新技术有望推动这方面的研究进展。

结论与未来方向

重新定义早期生活应激

传统的应激概念是身体对任何需求的非特异性反应，强调恢复体内平衡。但发育过程与体内平衡相悖，早期生活应激与动态发展的生物体相互作用，尤其是与大脑。而且大脑应激可能由感官和情境输入引起，这些输入可能仅轻微激活外周应激系统，但会导致神经元群体的严重和持续激活，改变基因表达、连接性和行为。因此，“早期生活逆境” 这一术语更能突出发育中的大脑可能受到不一定表现为全身应激、也不一定需要糖皮质激素参与的事件影响。此外，当前对早期生活应激的定义多从外部视角出发，较少考虑发育中大脑对环境和经历的实际感知。从神经生物学效应和后果来看，早期生活应激可定义为阻碍或破坏细胞和回路成熟与完善的情况和经历。

未来研究的关键方向

早期生活应激的神经生物学研究正通过儿童和实验动物的深入研究迅速推进。未来研究的重要问题包括不同应激对特定情感和认知结果的敏感时期是什么，能否调节或 “重新开启” 敏感时期用于治疗，性别对暴露于早期生活应激的大脑基质有何根本影响，以及如何将对早期生活应激影响大脑机制的理解转化为干预措施，利用促进复原力的积极过程来减轻其负面影响。