揭示 m6A 甲基化修饰新机制：空间选择性调控 RNA 甲基化沉积

为探究 m6A 沉积空间调控，研究人员开展相关研究，发现 p300 调控 METTL3 乙酰化及影响，意义重大。

　　亮点：

• p300 使 METTL3 在 H3K27ac 染色质上发生乙酰化。
• 乙酰化的 METTL3 因与 METTL14 结合受损，从 H3K27ac 上解离。
• METTL3 乙酰化选择性抑制增强子 RNA（eRNAs）和启动子相关 RNA（paRNAs）的 m⁶A 修饰。
• PAK2 通过磷酸化 METTL3 促进其乙酰化，进而抑制铁死亡。

摘要：N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）甲基转移酶 METTL3 与 METTL14 之间的相互作用，对 METTL3 在各类 RNA 上添加 m⁶A 修饰至关重要。目前，m⁶A 修饰在不同类型 RNA 上的沉积是否存在空间调控仍有待揭示。在此，研究人员通过在 A549 细胞系中进行全基因组 CRISPR-Cas9 筛选发现，H3K27ac 乙酰转移酶 p300 介导的 METTL3 乙酰化，会抑制 METTL3 与 METTL14 的相互作用，从而抑制 METTL3 在 H3K27ac 标记的染色质上的结合。一致的是，p300 催化 METTL3 的乙酰化，特异性地发生在 H3K27ac 标记的染色质上。METTL3 乙酰化位点的突变，会选择性地促进来自 p300 结合的、H3K27ac 标记的增强子和启动子的染色质相关 RNA 的 m⁶A 修饰，导致抑制铁死亡相关基因的转录受到抑制。此外，PAK2 通过磷酸化 METTL3 促进其乙酰化。抑制 PAK2 会以依赖于 METTL3 乙酰化的方式促进铁死亡。该研究揭示了一种空间选择性的方式，可特异性调控 m⁶A 在增强子和启动子 RNA 上的沉积。