综述：虚弱与垂体手术：一项系统评价

该综述指出虚弱是垂体手术围手术期风险的重要指标，但不影响手术效果，应合理评估利用。

　　

引言

在医学领域，虚弱（Frailty）是一个备受关注的概念。它是一种生理脆弱状态，会让患者在手术等应激情况下，更易出现不良的围手术期结局。在神经外科的众多研究中，已证实虚弱与围手术期发病率存在紧密联系。不过，对于接受经蝶窦手术（Transsphenoidal surgery）的患者而言，虚弱对其术后结局的影响尚不明确。经蝶窦手术是治疗鞍区和许多鞍旁肿瘤的常用且有效的手术方式。因此，深入探究虚弱评估在垂体手术中的作用意义重大，它有助于前瞻性地识别高危患者，为医生进行患者选择、制定手术决策以及规划术后护理提供有力的指导。

虚弱定义的基础介绍

虚弱是一种复杂的综合征，主要表现为耐力下降、力量减弱、体内平衡能力变差以及生理储备减少等。这些表现会使患者更易出现依赖他人和健康状况恶化等不良后果。从临床角度来看，虚弱的特征包括非故意的体重减轻、肌肉量减少（sarcopenia）、身体虚弱、行动迟缓、容易疲惫、耐力不佳以及身体活动不足等。为了更客观、可重复地评估虚弱程度，除了上述基于个体表现的表型定义外，还出现了将虚弱视为多种医学合并症累积的 “累积缺陷模型”（Cumulative deficit model），也就是 “虚弱指数”（Frailty index）。这种模型把虚弱定义为一系列生理系统中结构和功能缺陷的随机积累，通过简单计算这些缺陷的数量来衡量虚弱程度。在神经外科文献中，累积缺陷模型应用广泛，这主要是因为其组成部分可以方便地从电子病历中提取，便于广泛应用和进行回顾性研究。然而，目前对于虚弱的最佳定义、评估指标以及临界值，在学术界尚未达成共识。但无论采用何种定义，虚弱患者在围手术期的结局往往更差，死亡率也更高。

研究方法

此次研究严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）声明，对相关文献进行系统检索。研究人员使用 Medline 和 PubMed 数据库，从数据库建立至 2024 年 11 月的所有研究都被纳入检索范围。检索时使用的关键词组合为：(Frail* OR frailty/ OR geriatric*) AND (Pituitary Diseases/ OR Pituitary ACTH Hypersecretion/ OR ACTH-Secreting Pituitary Adenoma/ OR Pituitary Apoplexy/ OR Growth Hormone-Secreting Pituitary Adenoma/ OR Pituitary OR Pituitary Neoplasms/ OR acromegaly/ OR Cushing* disease OR transsphenoidal OR endonasal) 。在筛选文献时，排除了单病例报告、非英文发表的研究以及无法分离出垂体病理相关数据的研究。对于纳入研究的参考文献，也进行了手动检索，以确保没有遗漏符合条件的研究。在筛选过程中，先对标题和摘要进行初步审查，之后对合适的研究进行全文审查，由一名审查员（MCK）确定研究是否符合纳入标准，并由另一名审查员进行确认。纳入标准主要有三点：一是报告垂体和鞍区相关病理手术患者结局的试验、前瞻性和回顾性队列研究；二是在患者群体中使用经过验证的虚弱指标来识别或分级虚弱程度；三是对虚弱和非虚弱组的结局进行比较。对于纳入的研究，研究人员还独立提取了研究年份、研究规模、手术技术、虚弱指标、虚弱定义以及结局等数据。

研究结果

通过系统的文献检索，最终确定了 13 项研究，涉及 124,989 名患者。这些研究大多是回顾性研究（11/13，85%），其中大部分（8/11，73%）是对美国大型多机构围手术期数据库的分析，包括国家外科质量改进计划（NSQIP）、国家再入院数据库（NRD）和全国住院患者样本（NIS） 。前瞻性研究相对较少（2/13，15%），且在整体文献中所占比例较小（n=364 ）。研究涉及的病理类型包括垂体腺瘤（pituitary adenomas，一种神经内分泌肿瘤）和鞍旁肿瘤（如颅咽管瘤和脑膜瘤），但部分研究对病理类型的报告并不详细。此外，在患者群体、虚弱评估方法、虚弱定义的临界值以及结局评估等方面，各项研究之间存在显著的异质性，整体研究存在较高的偏倚风险。

在评估虚弱程度时，不同研究使用了多种指标。基于累积合并症的指标有 5 因素改良虚弱指数（mFI - 5）、11 因素改良虚弱指数（mFI - 11）、医院虚弱风险评分（HFRS）、查尔森合并症指数（CCI）；基于特定 “虚弱定义” 疾病状态的指标是约翰霍普金斯调整临床分组虚弱定义疾病（ACG）；还有基于功能状态和累积合并症相结合的指标，如临床风险分析指数（前瞻性）（RAI - C）和行政风险分析指数（回顾性）（RAI - A） 。在所有研究中，都采用了累积缺陷模型。其中，改良虚弱指数（mFI）是最常用的累积缺陷指标（69%，9/13），具体包括 mFI - 5（46%，6/13）和 mFI - 11（31%，4/13），其次是 CCI（23%，3/13）和 HFRS（8%，1/13） 。ACG 仅在一项研究中使用（8%，1/13），它通过存在一种或多种 “虚弱定义” 疾病来定义虚弱；RAI 则在三项研究中使用（23%，3/13），它结合了累积合并症和虚弱表型评估，涵盖营养、活动能力和功能状态等方面。

不同研究对虚弱的分级方式也各不相同，包括二元分级（存在或不存在，5/13，38%）、有序分级（6/13，47%）和连续分级（2/13，15%） 。即使使用相同的评估指标，不同研究在二元和有序分组的临界值设定上也存在差异。在大型垂体手术数据库研究中，约 1 - 2% 的患者被认为虚弱。在不同疾病中，库欣病（Cushing’s disease）和肢端肥大症（acromegaly）患者的虚弱评分相对较高，与泌乳素瘤（prolactinoma）和无功能腺瘤相比，库欣病患者中虚弱的比例可达 42%，肢端肥大症患者为 16%，而无功能肿瘤患者仅为 8% 。当在同一队列中使用不同的虚弱指标时，它们之间具有良好的相关性。

在住院时长方面，虚弱患者的住院时间明显更长。在最大规模的一项研究中，虚弱患者的住院时间是不虚弱患者的两倍（9.3±14 天 vs 4.5±5 天，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001 ） 。而且，虚弱程度越严重，住院时间越长。在预测住院时长方面，术前功能状态是虚弱指标中最具预测性的因素。RAI - A 在预测延长住院时间方面优于 mFI，但总体判别能力为中等（C 统计量 = 0.59） 。对于功能性肿瘤患者，尤其是库欣病患者，mFI 在预测住院时长方面表现出良好的判别能力，这可能是因为 mFI 将糖尿病作为虚弱的判定标准之一。在手术方式上，显微镜下经蝶窦技术在库欣病虚弱患者中使用较少，但虚弱与住院时长的关联不受手术技术的影响。此外，住院时长还与功能性肿瘤（如库欣病）、营养不良、并发症以及糖化血红蛋白（HbA1c）水平等因素有关。虚弱患者的住院费用也更高。

在计划外再入院方面，虽然虚弱与计划外再入院之间的关联并不一致，但存在一种趋势，即虚弱程度越严重的患者，再入院率越高，且在术后较晚时间点更明显。这种关联与患者年龄和美国麻醉医师协会（ASA）分级无关。

在死亡率方面，总体住院死亡率较低，在最大规模的研究中为 0.39% 。但在大多数研究中，虚弱与较高的死亡率相关，并且这种关联独立于年龄和体重指数（BMI） 。

在出院去向方面，虚弱患者更倾向于出院后前往非家庭场所，且虚弱程度越高，这种可能性越大。这种关联不受年龄、Knosp 分级、ASA 分级、手术技术和外科医生经验的影响。在虚弱指标中，术前功能状态、心肌梗死病史、慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史和糖尿病病史是预测出院前往非家庭场所的最强因素。

在并发症方面，虚弱患者发生医疗并发症的频率通常更高，围手术期的呼吸、肾脏、神经血管和心脏并发症与虚弱程度的增加有关，且这种关联与年龄无关。不过，ASA 分级在预测医疗并发症方面比虚弱指标更具优势。而手术并发症与虚弱之间的关联并不一致，如精氨酸加压素缺乏（AVPD，又称尿崩症）、其他水盐平衡紊乱、新出现的垂体功能减退以及术后脑脊液（CSF）漏等，在虚弱和非虚弱队列中发生率相似。

在手术结果方面，相关报告较少。虚弱与库欣病和其他功能性肿瘤患者的生化缓解率无关，对视野恢复也没有影响。此外，内镜下垂体腺瘤手术后，患者的总体和鼻窦特异性生活质量均有所改善，且不受虚弱的影响。

讨论

接受经蝶窦手术的虚弱患者，往往会经历更多的医疗并发症，进而导致住院时间延长、住院费用增加、计划外再入院率升高以及出院后前往非家庭场所的比例增加。这些结果与虚弱程度呈正相关。虽然围手术期死亡率总体较低，但虚弱患者的死亡率明显更高。不过，令人欣慰的是，虚弱对手术结果并没有产生负面影响，在生化缓解、视力恢复以及生活质量改善等方面，虚弱患者与非虚弱患者的效果相似。

目前，在识别和分级虚弱方面，缺乏统一的标准化定义。虚弱综合征的核心特征是对生理应激的适应能力受损，主要表现为虚弱、体重减轻、耐力差、行动迟缓以及身体活动不足等。这些表现背后存在着复杂的病理生理机制，包括营养不良、神经内分泌失调、慢性炎症、免疫缺陷和细胞衰老等，并且与衰老的生物学过程存在显著重叠。在文献中，累积缺陷指标之所以占据主导地位，是因为其具有简单易行、便于回顾性应用以及客观性强等优点。然而，累积缺陷模型和基于表型的模型所识别出的虚弱患者群体有所不同，这表明不同定义下的虚弱并不完全相同。不过，这两种模型在评估生理储备方面，尤其是对于最虚弱的患者，都具有一定的合理性。在本综述中，虚弱仅通过合并症负担来定义，这些指标大多是从大型非神经外科住院数据库（如用于 mFI 的 NSQIP 数据库）回顾性开发而来的，其指标组成受到数据库中收集的数据点的限制。尽管如此，基于累积缺陷模型定义的虚弱与神经外科手术后的不良结局始终存在关联。

在临床实践中，人们常常将高龄作为虚弱的替代指标，但实际上两者并非等同。虽然年龄较大与垂体腺瘤手术预后较差存在一定关联，但即使是九十多岁的患者，只要经过适当筛选，也能取得良好的手术效果。相比之下，虚弱是围手术期风险更具特异性的预测指标。区分虚弱和实际年龄非常重要，因为这有助于识别那些可以进行调整和优化的风险因素。此外，功能状态和 ASA 分级也能预测医疗并发症，其中 ASA 分级主要衡量当前的生理状态，在预测急性医疗并发症方面可能更为可靠。那些包含并强调功能状态的虚弱指标，似乎在预测住院时长、死亡率和出院去向等方面表现最佳。未来，在现有模型中加入生化标记物（如血红蛋白和白蛋白），以及评估营养状况和肌肉量减少等因素，可能会进一步完善对虚弱的评估。

虚弱与垂体手术密切相关，因为虚弱综合征的许多组成部分可能与内分泌疾病存在病因学联系。例如，肌肉量减少和骨骼健康不佳与生长激素（GH）、皮质醇和雄激素的缺乏或过量有关；活力下降可能与糖皮质激素、雄激素和甲状腺激素缺乏有关。虚弱还与糖皮质激素分泌不足、节律异常、雄激素缺乏、GH / 胰岛素样生长因子 1（IGF - 1）缺乏、糖尿病以及代谢综合征等有关。在功能性肿瘤患者中，尤其是库欣病和肢端肥大症患者，虚弱更为常见。累积缺陷模型中包含的合并症，如高血压、糖尿病、心血管和脑血管疾病等，在功能性垂体肿瘤患者中也很常见，并且往往较为严重，治疗难度较大。即使在生化缓解后，这些合并症也可能不会立即消失，而是持续存在多年。库欣病患者术后发生水盐平衡紊乱和皮质醇缺乏的风险较高，这可能会延长住院时间和增加再入院率。在围手术期，由于伤口愈合不良、易感染、肌肉病变、心血管和静脉血栓栓塞风险增加以及全因死亡率上升等原因，库欣病患者是神经外科中生理状态最为脆弱的患者之一。在虚弱队列中，垂体腺瘤较小的患者比例较高，这可能是因为库欣病在虚弱患者中占比较大导致的一种现象。肢端肥大症患者同样存在较高的围手术期风险，包括上气道梗阻、糖尿病、高血压、心肌病、心血管风险增加以及全因死亡率上升等。

经蝶窦手术能够显著改善垂体腺瘤和其他前颅底肿瘤患者的生活质量。尽管虚弱患者的围手术期风险增加，但他们在接受经蝶窦手术后，在生化、视力和生活质量方面的结果与非虚弱患者相当。因此，虚弱评估不应成为拒绝为患者进行手术的理由，而应作为预测和减轻围手术期并发症、改善垂体手术预后的重要手段。在评估虚弱时，综合考虑功能状态的指标与围手术期结局的相关性最强，但目前如何将虚弱评估纳入常规临床实践仍有待进一步探索。识别患者的生理脆弱性对于神经外科手术决策至关重要，它有助于进行全面的术前风险评估、优化可调整的合并症、有针对性地开展 “术前康复”，并更有效地利用医疗资源。对于早期识别出的虚弱患者，可以在术前通过强化药物治疗、营养补充和物理治疗等方式进行优化。术后，加强监测和医生的参与可以降低围手术期并发症的发生风险，合理安排出院至非家庭场所，有助于消除因后勤问题导致的住院时间延长，使患者在病情稳定后能够及时出院。未来，需要开展更多的前瞻性研究，以明确如何将虚弱评估和术前优化更好地融入垂体手术中，并进一步阐明其对临床结局的影响。

本次纳入的研究存在一些局限性。累积缺陷指标在垂体手术中的通用性可能有限，因为内分泌疾病是垂体疾病中导致虚弱的主要原因，而当前的指标可能对垂体功能减退的生理影响不够敏感，也未考虑合并症的严重程度、慢性程度和疾病控制情况。在患者特征方面，并非所有研究都提供了肿瘤类型、大小、位置、海绵窦侵犯情况、既往治疗以及其他影响手术时间、手术复杂性、风险和结局的因素，尤其是在大型数据库分析中。此外，在文献中，虚弱的定义、测量方法和临界值并不统一，许多虚弱指标采用二元分类，过于简化了虚弱的程度范围。例如，ACG 通过单一的 “虚弱定义诊断”（如严重视力障碍）来定义虚弱，这可能会高估垂体患者群体的虚弱程度。回顾性研究还存在时间关系不明确的问题，虚弱定义中的合并症可能是手术的结果，而非导致并发症的原因，但在大型数据库研究中这种区别可能难以区分。数据库研究在记录的结局方面也存在局限性，如 NSQIP、NIS 和 NRD 等数据库未报告神经外科特定的结局，且仅记录术后前 30 天的结局和并发症。在手术技术方面，虽然内镜和显微镜下手术方法的差异可能并不显著，但研究未对其进行比较，也没有与经颅手术进行对比。手术结果（如切除范围）的报告也不够充分，并且未探讨其他常见神经外科手术在虚弱患者中的安全性。最后，由于不同研究使用了不同的虚弱指标和定义虚弱的临界值，这不仅限制了研究之间的比较，还使得数据合并和荟萃分析难以进行。这些局限性为未来的研究提供了改进的方向。

结论

在接受垂体手术的患者中，虽然虚弱患者占比相对较少，但虚弱是围手术期风险的重要标志，在功能性肿瘤患者中尤为明显。虚弱与更高的医疗并发症发生率、计划外再入院率、住院时间延长、出院后前往非家庭场所的可能性增加以及死亡率上升有关。不过，虚弱患者与非虚弱患者的手术结果相当，在生活质量改善方面也相似。因此，虚弱评估不应被用于拒绝手术，而应作为预测和减轻围手术期并发症、提升垂体手术效果的重要工具。