综述：2023 - 2024 年的新药 —— 多药药理学

本文综述 2023 - 2024 年德国上市的多靶点药物（MTDLs），探讨多药药理学的应用与前景。

　　

多药药理学：药物研发的创新范式

多药药理学作为药物发现和治疗发展中的创新理念，与传统 “一对一” 的药物研发模式不同，它致力于开发能同时调节生物系统中多个分子靶点的药物。这种理念对于治疗慢性、多因素疾病意义重大，因为这些疾病往往由多个相互关联的信号通路失调引发，像癌症、代谢紊乱、神经退行性疾病以及心血管疾病等。传统单靶点治疗策略常因耐药性、疾病复发等问题效果不佳，而多靶点导向配体（MTDLs）能同时作用于多个靶点和疾病通路，有望克服这些难题。它不仅能减少患者同时服用药物的数量、简化给药方案，提高患者依从性，还可能凭借互补协同效应，降低药物剂量，减少不良反应和药物相互作用风险。不过，MTDLs 也存在挑战，比如可能产生脱靶效应，引发不良事件和毒性增加，而且其分子设计和合成过程复杂，成本高昂。随着计算建模、机器学习（ML）和深度学习（DL）等技术的发展，多药药理学迎来新契机，这些技术有助于更高效地设计具有多靶点活性的化合物，但也面临缺乏实验验证等问题。

2023 - 2024 年新上市的多靶点药物概览

在 2023 - 2024 年间，欧洲药品管理局（EMA）批准了多款新药在德国及其他欧盟国家上市。经研究发现，在这期间新引入的 73 种药物中，有 18 种属于多靶点药物，它们涵盖了小分子、肽、大分子（免疫球蛋白、抗体）以及一种抗体 - 药物偶联物。这些药物的靶点组合方式多样，可分为链接、融合和合并三种类型。例如，loncastuximab tesirine 是抗体与细胞毒性部分通过间隔子连接；tirzepatide 部分氨基酸残基融合，部分共享形成合并结构；sparsentan 则是分子中针对不同受体的部分重叠，属于典型的合并结构。

新多靶点药物的具体应用与疗效

1. 癌症治疗领域
   • B 细胞淋巴瘤：弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是常见且侵袭性强的非霍奇金淋巴瘤。loncastuximab tesirine 作为抗体 - 药物偶联物，能精准将细胞毒性药物输送到表达 CD19 的 B 细胞淋巴瘤细胞，即使 CD19 表达低也能发挥作用。而 epcoritamab 和 glofitamab 这两种双特异性抗体，通过同时结合癌细胞和 T 淋巴细胞，激活 T 细胞，杀伤 CD20 表达的 B 细胞，在临床试验中展现出良好疗效，但细胞因子释放综合征（CRS）是常见不良反应。
   • 多发性骨髓瘤（MM）：MM 是骨髓恶性肿瘤，现有治疗手段难以根治。Talquetamab、Teclistamab 和 Elranatamab 这三种双特异性抗体是新的四线治疗选择，它们分别针对 GPRC5D 或 BCMA，同时招募 CD3 + T 细胞，引发癌细胞裂解死亡。在单药治疗中，每种药物都有较高的缓解率，但目前缺乏直接比较的临床试验。
   • 结直肠癌（CRC）：CRC 是全球癌症相关死亡的主要原因之一，晚期治疗选择有限。VEGFR 抑制剂 fruquintinib 作为有效的抗血管生成药物，能阻断 VEGFR - 1、VEGFR - 2 和 VEGFR - 3，相比早期 VEGFR 抑制剂，它更适合联合治疗，可延长患者总生存期，不过会引发高血压、厌食和蛋白尿等不良反应。
   • 肝内胆管癌（iCCA）：iCCA 预后差，治疗选择少。Futibatinib 能不可逆地抑制 FGFR 信号，针对 FGFR - 2 融合或重排的 iCCA 患者有效，但高磷血症是常见副作用。
   • 乳腺癌：在雌激素受体阳性（ER + ）乳腺癌中，AKT 激活与不良预后相关。Capivasertib 作为 AKT1、AKT2 和 AKT3 的抑制剂，与雌激素受体拮抗剂 fulvestrant 联合使用，可延长患者无进展生存期，腹泻是主要不良反应。
   • 骨髓纤维化（MF）：MF 是罕见的骨髓增殖性癌症，贫血是常见症状。Momelotinib 是欧洲批准的首个针对 MF 相关脾肿大和贫血的药物，它能抑制 JAK1、JAK2 等多种激酶，改善铁利用和红细胞生成，在临床试验中优于 danazol，且与 ruxolitinib 相当，腹泻是主要副作用。
2. 自身免疫性疾病治疗领域
   • 斑秃：斑秃是一种自身免疫性疾病，影响患者生活质量。Ritlecitinib 是不可逆的双激酶抑制剂，通过阻断 JAK3 和 TEC 激酶，抑制相关信号通路，减少淋巴细胞数量，在临床试验中能显著减少头皮脱发，但可能导致腹泻，且不能与其他 JAK 抑制剂等联用。
   • 溃疡性结肠炎（UC）：UC 是全球性的慢性炎症性肠病。Etrasimod 作为 S1P 受体调节剂，能选择性调节 S1P1、S1P4 和 S1P5 受体，减少外周血淋巴细胞数量，在临床试验中，无论是诱导治疗还是维持治疗，都比安慰剂更能使患者达到临床缓解，且副作用较少。
   • 重症肌无力（MG）：MG 是自身免疫性疾病，导致肌肉严重无力。Zilucoplan 作为合成大环肽，通过抑制补体末端通路，改善患者运动技能，在临床试验中效果显著，常见副作用为注射部位反应、疼痛和上呼吸道感染。
   • 原发性胆汁性胆管炎（PBC）：PBC 是常见的自身免疫性肝病，部分患者对一线药物熊去氧胆酸（UDCA）反应不佳。Elafibranor 作为首个双 PPAR 激动剂，激活 PPARα 和 PPARδ，改善胆汁淤积和炎症，在临床试验中能显著改善生化指标，副作用包括腹痛、腹泻等。
   • 原发性免疫球蛋白 A 肾病（IgAN）：IgAN 是常见的肾小球肾炎，会导致蛋白尿和肾衰竭。Sparsentan 作为首个双重内皮素 ET_AR 和血管紧张素 AT₁R 受体拮抗剂，通过拮抗这两种血管收缩剂，减少蛋白尿，比单独使用血管紧张素 II 受体阻滞剂更有效，低血压是常见副作用。
3. 其他疾病治疗领域
   • 慢性手部湿疹：慢性手部湿疹影响患者生活质量，传统外用皮质类固醇药物有副作用。Delgocitinib 作为泛 JAK 抑制剂，能抑制 JAK 家族成员，减少促炎细胞因子信号，在临床试验中，外用 delgocitinib 乳膏比安慰剂更有效，常见副作用为应用部位不良反应。
   • 2 型糖尿病和肥胖症：2 型糖尿病患者长期血糖控制困难，且现有 GLP1 激动剂存在剂量限制问题。Tirzepatide 作为长效 GIP 和 GLP1 类似物，能降低空腹和餐后血糖水平，调节食欲，减轻体重，在治疗糖尿病和超重方面优于 semaglutide，常见不良反应为胃肠道不适。
   • 杜氏肌营养不良症（DMD）：DMD 是严重的遗传性疾病，常用的糖皮质激素治疗有严重副作用。Vamorolone 作为新型解离性皮质类固醇，旨在维持疗效的同时减少副作用，它能结合糖皮质激素受体，抑制 NF - κB 介导的基因转录，还能防止醛固酮激活盐皮质激素受体。在临床试验中，vamorolone 疗效优于安慰剂，且高剂量与泼尼松相当，同时对生长和骨代谢影响较小。

新多靶点药物的评估与监管

在德国，新上市的药物会接受至少两种评估。《Pharmazeutische Zeitung》会对药物的创新程度进行评级，多数新多靶点药物被评为 “逐步创新” 或 “突破性创新”。德国的联合联邦委员会（Gemeinsamer Bundesausschuss）会依据《德国社会法典》第五卷，检查新药是否比标准疗法更具优势。若无法证明新药有额外益处，其年度治疗成本不得超过合适的对照药物。此外，一些主要用于提高生活质量的 “生活方式药物”，如 tirzepatide（仅用于治疗超重）和 ritlecitinib，其费用不会由法定健康保险承担。

多药药理学的未来展望

多药药理学为药物研发带来了新的方向，2023 - 2024 年在德国上市的 18 种多靶点药物，在癌症、自身免疫性疾病等多种疾病治疗方面展现出了潜力。多数药物在创新程度上得到认可，部分药物还显示出比现有标准疗法更优的额外益处。随着对疾病生物学和药物 - 靶点相互作用理解的不断深入，以及技术的持续进步，多药药理学有望为复杂疾病的治疗带来更多突破，在未来个性化和精准医学领域发挥更重要的作用，不过也需要进一步优化药物设计，降低脱靶效应和成本，以实现更广泛的临床应用。