先天性与婴儿期肾病综合征肾脏预后差异研究：基因探秘与临床意义

为明确 CNS 和婴儿期 NS 差异，研究人员分析患者临床及基因背景，发现发病年龄影响预后。

　　在儿科肾脏疾病的领域中，肾病综合征（Nephrotic Syndrome，NS）是儿童中较为常见的肾小球疾病，就像肾脏的 “小故障”，它以严重蛋白尿、低白蛋白血症和水肿为特征，给孩子们的健康带来不小的挑战。先天性肾病综合征（Congenital Nephrotic Syndrome，CNS）在出生后 3 个月内发病，而婴儿期肾病综合征（Infantile Nephrotic Syndrome，婴儿期 NS）则在出生后 4 - 12 个月发病。超过半数的 CNS 或婴儿期 NS 患者都有着单基因病因，这一病因会影响肾小球滤过屏障的结构和功能完整性，使得这些患者对免疫抑制治疗往往不敏感，肾脏预后也不理想。

此前，虽然知道常见的致病基因有 NPHS1、WT1 等，但对于 CNS 和婴儿期 NS 在临床过程、遗传背景以及基因型 - 表型相关性方面的差异，了解得还不够清楚。在这样的背景下，来自日本神户大学医学院等多个机构的研究人员决定开展一项研究，试图解开这些谜团。这项研究成果发表在《Pediatric Nephrology》杂志上。

研究人员采用了回顾性观察研究方法，收集了 2016 年 1 月至 2023 年 2 月期间，在神户大学医学院进行基因分析、确诊为 NS 且发病年龄在 1 岁以内的患者资料。研究中的关键技术方法主要有：通过下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）对患者及其家庭成员外周血白细胞中的基因组 DNA 进行分析，针对与遗传性肾脏疾病相关的基因进行靶向测序；依据美国医学遗传学学院（American College of Medical Genetics，ACMG）的共识指南评估每个变异的致病性；运用多种预测工具进行计算机分析；对特定基因的致病性变异患者，根据变异类型划分严重程度，对比不同类型变异患者肾衰竭发病年龄 。

下面来看看具体的研究结果：

1. 基线特征：研究期间共确定了 74 名 1 岁内发病的 NS 患者，其中 50 名检测到致病基因变异，CNS 患者中有 33 名（占该组 78.6%），婴儿期 NS 患者中有 17 名（占该组 53.1%）。CNS 患者诊断时的中位年龄为 0.1 个月，婴儿期 NS 患者为 7.0 个月。两组患者在诊断时水肿的发生率无显著差异 。致病基因方面，NPHS1、WT1 和 LAMA5 在两组中均有检测到。在 CNS 组，携带 NPHS1 变异、WT1 变异和 LAMB2 变异的患者大多在出生后 1 个月内确诊。肾脏活检结果显示，CNS 和婴儿期 NS 患者在弥漫性系膜硬化等病理表现上无显著差异。
2. 临床过程：CNS 患者在肾衰竭前定期输注白蛋白和进行肾切除术的发生率显著高于婴儿期 NS 患者。例如，多数 CNS 且携带 NPHS1 变异的患者需要定期输注白蛋白或进行肾切除术，而婴儿期 NS 由 NPHS1 变异导致的患者则不需要这些治疗。
3. 肾脏预后：整体上，CNS 和婴儿期 NS 患者在肾衰竭发病年龄上无显著差异。但进一步分析发现，携带 NPHS1 变异的 CNS 患者肾衰竭发病时间显著晚于携带其他基因变异的 CNS 患者。而且，无论是携带 NPHS1 变异还是其他非 NPHS1 变异，CNS 患者进展到肾衰竭的时间都比婴儿期 NS 患者更早。在携带 WT1 变异的患者中，CNS 患者也比婴儿期 NS 患者更早出现肾衰竭。
4. 基因型 - 表型相关性：在携带 NPHS1 变异的患者中，双等位基因严重变异和单等位基因严重变异患者在肾衰竭发病年龄上无显著差异，但没有严重变异的患者在随访期间未出现肾衰竭。CNS 患者大多至少有一个等位基因存在严重变异，而婴儿期 NS 患者则没有。携带 WT1 致病性变异的患者中，DNA 结合位点有严重变异的患者肾衰竭发病时间显著早于无严重变异的患者。携带 LAMB2 变异的 CNS 患者均在 1 个月时出现肾衰竭，不同变异类型患者在肾衰竭发病年龄上无显著差异。

综合来看，该研究表明 CNS 患者的肾脏预后比婴儿期 NS 患者更差，这种差异在携带 NPHS1 和其他基因变异的患者中均存在。而且婴儿期 NS 患者更可能具有轻度基因型，肾脏预后较好。不过，研究也存在一些局限性，比如回顾性研究导致部分数据缺失、队列规模较小、肾脏活检数量有限以及基因分析时间受主治医生影响等。尽管如此，这项研究首次在最新治疗指南下，针对特定致病基因对比了单基因 CNS 和婴儿期 NS 的肾脏预后，为后续研究和临床治疗提供了重要的参考依据，也为进一步深入了解这两种疾病的发病机制和治疗策略指明了方向，让我们在攻克儿科肾脏疾病的道路上又前进了一步。