综述：囊性纤维化相关肾脏疾病 —— 新出现的发病率及疾病修饰因素

本文综述了囊性纤维化（CF）患者肾脏并发症的新进展，提出 CF 相关肾脏疾病概念及早期防治意义。

　　

囊性纤维化相关肾脏疾病 —— 新出现的发病率及疾病修饰因素

囊性纤维化（Cystic fibrosis，CF）是一种常染色体隐性遗传的多系统疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子（Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变所致。CF 影响外分泌上皮组织，在气道和胰腺表现出最具破坏性的表型，全球约有 20 万人受其影响。

自 1938 年 Dorothy Anderson 医生首次描述 CF 以来，随着 CFTR 基因的克隆以及 CF 修饰疗法的发展，CF 患者的预期寿命显著延长，CF 已逐渐成为一种慢性成人疾病，出现了许多长期的肺外表现和年龄相关的合并症，其中慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）作为一种新出现的挑战，正受到越来越多的关注。

1. CF 患者的肾脏并发症

CF 患者存在多种肾脏并发症，如急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）、淀粉样变性、肾结石、IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）和糖尿病肾小球病变等。

早期研究中，尸检发现部分 CF 患者存在系统性淀粉样沉积，但多在出现临床可检测的淀粉样变性前因其他 CF 并发症死亡。后来的肾脏活检研究表明，AA 淀粉样变性和糖尿病肾小球病变曾是常见诊断，不过近期研究中，急性肾小管损伤和 IgAN 成为更常见的诊断结果，且多数患者伴有慢性改变，部分进展为 CKD 或肾衰竭。

CKD 在 CF 患者中的患病率随年龄增长而增加，是老龄化 CF 人群的新发病症。研究显示，CF 患者中 CKD 的年龄调整患病率约为普通人群的两倍，55 岁以上人群中患病率高达 19%。CF 患者肾脏疾病意识逐渐增强，提出了 CF 相关肾脏疾病（CF-associated kidney disease，CFKD）这一术语。

CF 相关糖尿病（CF-related diabetes，CFRD）是 CF 患者最常见的非肺部合并症，影响超过 50% 的成年 CF 患者。CFRD 患者的微血管并发症与 1 型糖尿病患者相似，但白蛋白尿患病率更高，提示存在其他影响肾脏功能的 CF 相关因素。

此外，CF 患者还存在高钙尿症、肾钙化和肾结石等肾脏疾病表现。高钙尿症和肾钙化在 CF 患儿中较为常见，肾结石的发生率是普通人群的三倍，且发病不受年龄限制，但这些表现的发病机制尚不清楚。

2. CF 患者肾脏并发症的风险因素

CFTR 在肾脏发育过程中有着复杂的表达模式。在人类和动物模型中，CFTR mRNA 和蛋白在除肾小球外的大多数肾单位节段均有表达。研究发现，CFTR 可能在调节肾单位数量或禀赋方面发挥作用，CFTR 功能障碍会改变肾单位禀赋，增加 CKD 发病风险。

CFTR 分布于近端小管（Proximal tubule，PT）细胞的顶端内体，在低分子量（Low molecular weight，LMW）蛋白的内吞摄取中起作用。CF 患者存在 LMW 蛋白尿，CFTR 基因敲除小鼠的研究表明，CFTR 功能障碍会导致 LMW 蛋白摄取受损，进而引起铁缺乏和维生素 D 缺乏等问题。

肾脏皮质集合管和连接小管的 B 型闰细胞（B-type intercalated cells，BIC）在酸碱平衡调节中起重要作用，CFTR 功能障碍会损害 BIC 中 pendrin 介导的 HCO₃^-分泌，使患者易患代谢性碱中毒，还可能导致肾 Ca²⁺丢失和高钙尿症。

CF 患者由于 CFTR 功能丧失，会出现慢性或反复的 Na⁺经汗液丢失，导致血管内容量减少，激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（Renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS）。RAAS 的激活会促进肾脏纤维化，增加 CKD 发病风险。

肾毒性药物暴露在 CF 患者 CKD 发病机制中的作用尚不清楚。尽管严格监测治疗，但氨基糖苷类药物使用后，普通人群和 CF 患者中肾毒性和 AKI 的发生率均为 10 - 25%。关于氨基糖苷类药物使用与 CKD 的关系，不同研究结果存在差异，其肾毒性机制复杂，不能完全解释 CF 患者对 CKD 的易感性。

CF 肺部疾病与肾脏功能之间存在关联，即肺 - 肾轴。研究发现，铜绿假单胞菌肺部感染与尿液肾脏损伤标志物（Kidney injury molecule，KIM） - 1 相关，肺部炎症和中性粒细胞浸润可能导致肾脏损伤，且这种关联独立于潜在混杂因素。

遗传因素也可能影响 CF 患者肾脏疾病的发生发展。虽然目前尚无全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）确定与 CF 患者 CKD 相关的遗传修饰因子，但已有研究发现一些潜在的遗传修饰因子，如 TGF-β，它既是 CF 的负性遗传修饰因子，也是肾脏疾病的主要促纤维化介质。

3. 高效调节剂疗法（HEMT）对肾脏功能的影响

高效调节剂疗法（High-efficiency modulator therapies，HEMT）如 Trikafta，可改善 CF 患者的生活质量和预期寿命，但目前其对肾脏功能的影响尚未得到系统研究。

一项前瞻性单中心观察性研究评估了 Trikafta 三联疗法对 19 名成年 CF 患者肾脏功能的影响，结果显示在 7 个月的研究期间，患者的估计肾小球滤过率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）、尿总蛋白、白蛋白和 β₂- 微球蛋白排泄均无显著变化，血清醛固酮水平和醛固酮 / 肾素比值显著下降，维生素 D 水平升高，而饮食钙摄入量减少。然而，该研究因患者选择、样本量小和随访时间短，结果的解释存在局限性。

4. 结语

随着 CF 患者预期寿命的延长，CKD 已成为影响 19% 的 55 岁以上 CF 患者的新发病症。CKD 和其他肾脏并发症的风险涉及肾脏中 CFTR 功能障碍、CF 肾外因素以及年龄相关的肾功能下降。

目前，建议广泛使用 CFKD 来定义 CF 患者的 CKD 和其他慢性肾脏并发症。早期识别和预防 CFKD 对于预防心血管疾病、改善 CF 患者生活质量至关重要。肾科医生和泌尿科医生在帮助降低 CF 患者发病率方面面临新的机遇和挑战，未来需要更多研究来应对这些挑战，持续改善 CF 患者的生活。