三甲基氯化锡（TMT）致神经毒性的多组学解析：探寻神经退行性疾病的潜在机制

为探究 TMT 致神经毒性机制，研究人员开展多组学研究，发现相关基因、通路变化，对理解神经毒性意义重大。

　　在神经科学的研究领域中，大脑一直是一座充满神秘的 “宝藏”，吸引着无数科研人员去探索。三甲基氯化锡（Trimethyltin chloride，TMT）作为一种神经毒物，如同隐藏在暗处的 “破坏者”，悄然对中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）发起攻击，引发神经退行性病变。过往对 TMT 的研究虽有不少，但大多局限于生化分析和特定基因检测，缺乏全面系统的研究，无法清晰地揭示其致神经毒性的完整过程。为了填补这一空白，来自武田制药公司（Takeda Pharmaceutical Company Limited）的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Neurotoxicity Research》上，为我们理解 TMT 的危害带来了新的曙光。

研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们精心挑选了 40 只雄性 F344/DuCrlCrlj 大鼠，将其分为实验组和对照组，给实验组大鼠口服 10mg/kg 的 TMT，在不同时间点（12、24、48、72 和 168 小时）处死大鼠并采集样本。对于神经丝轻链（Neurofilament Light，NfL）的定量，使用 Simoa HD-X 分析仪及配套试剂盒进行精准检测。转录组分析和蛋白质组分析则分别按照特定的复杂流程，从 RNA 提取、文库构建到测序和数据分析，一步步深入挖掘基因和蛋白质层面的信息。

研究结果主要从以下几个方面展开：

• 血浆 NfL 水平变化：随着时间推移，口服 TMT 后的大鼠血浆 NfL 水平显著上升，在 72 小时和 168 小时分别出现 31 倍和 145 倍的增长，这一变化直观地反映了神经轴突的损伤情况。
• 差异表达基因和蛋白质：转录组分析显示，差异表达基因数量随时间增加，在 48 - 168 小时有 188 个基因持续上调，174 个基因持续下调，72 小时和 168 小时差异表达基因数量最多。蛋白质组分析发现，各时间点上调和下调的蛋白质比例相近，72 小时和 168 小时差异表达蛋白质数量最多，且 12 小时和 48 小时也有明显的蛋白质表达变化。同时，168 小时的蛋白质组学结果与 48 - 168 小时的转录组学数据呈现强正相关，还发现了部分相同基因在转录组和蛋白质组中的差异表达情况。
• KEGG 通路分析：神经退行性疾病和阿尔茨海默病相关通路在转录组和蛋白质组数据中均位列受影响的前 15 条通路。转录组层面，48 小时后，TNF 信号通路、活性氧通路、凋亡通路和趋化因子信号通路等多条通路中有大量基因出现差异表达；蛋白质组层面，72 小时后差异表达蛋白质数量明显增加。以趋化因子信号通路为例，多个趋化因子如 Cxcl10、Cxcl12 等在 24 - 168 小时上调；凋亡通路中，Caspase - 3、PARP1 等基因在 48 - 168 小时上调；TNF 信号通路中，TNFR1、MMP9 等基因在 48 - 168 小时表达增加。
• IPA 分析和基因 - 疾病关联：通过 IPA Analysis Match 发现，有 16 个数据集与研究的转录组数据集相似度超 50%，其中 11 个聚焦于阿尔茨海默病的神经退行性研究。利用 Open Targets 和 DISGENET plus 服务，发现 168 小时 TMT 处理后，转录组数据中有 1163 个基因 - 疾病关联（Gene - Disease Association，GDA），蛋白质组数据中有 253 个 GDA 与阿尔茨海默病相关。
• WGCNA 分析：对差异表达基因进行加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co - Expression Network Analysis，WGCNA），发现黑色模块的 1377 个基因和绿黄色模块的 349 个基因与 NfL 水平、剂量和时间呈强正相关，还确定了 454 个驱动基因，其中 450 个与阿尔茨海默病存在 GDA。

研究结论和讨论部分指出，TMT 诱导的基因 / 蛋白质调控是一个渐进的过程，72 小时和 168 小时达到高峰，与神经轴突损伤时间一致。TNF 信号通路、趋化因子信号通路、凋亡通路等多个通路中的基因变化，共同导致了神经退行性病变，且与阿尔茨海默病密切相关。此外，还发现了一些新的潜在机制，如突触功能障碍、自噬失调、钙稳态失衡和轴突导向受损等。研究还确定了一些关键基因，如 SNAP25、Lamp1 等，它们在神经轴突损伤中发挥着重要作用。同时，研究也为后续研究指明了方向，如对确定的分子靶点和通路在人体组织样本或细胞模型中进行功能验证，利用单细胞测序技术深入研究细胞类型特异性反应等。这项研究通过多组学分析，全面揭示了 TMT 诱导神经毒性的机制，为理解神经退行性疾病提供了重要依据，也为未来的治疗策略和预防措施开发奠定了坚实基础。